Caelyx*
Suspensión inyectable
(Clorhidrato de doxorrubicina
liposomal pegilada)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada ml de SUSPENSIÓN
INYECTABLE contiene:
Clorhidrato de doxorrubicina 2.0
mg
Vehículo, c.b.p. 1.0 ml.
Cada vial de CAELYX* contiene 2
mg/ml de clorhidrato de doxorrubicina en formulación liposomal pegilada y se
presenta para uso único como concentrado para infusión intravenosa como
suspensión roja translúcida estéril. El ingrediente activo de CAELYX* es
clorhidrato de doxorrubicina, un antibiótico antraciclina citotóxico obtenido
de Streptomyces peucetius var. caesius..
Ingredientes inactivos: Los
siguientes excipientes están contenidos en cada vial del producto:
Sal de sodio de a-(2-[1, 2-diesteroil-sn-glicero (3)
fosfo-oxi]etilcarbamoil)-w-metoxipoli
(oxietilen)-40, (MPEG-DSPE).
Fosfatidilcolina de soja
completamente hidrogenada (HSPC).
Colesterol, NF.
Sulfato de amonio, ACS.
Sucrosa, Farm. Eur.
Histidina, Farm. Eur.
Agua inyectable, Farm. Eur.
Hidróxido de sodio, Farm. Eur.
INDICACIONES
TERAPÉUTICAS:
Cáncer de mama metastásico en
mujeres en quienes se puede considerar el uso de antraciclinas, Cáncer de mama
metastásico en mujeres con falla previa a taxanos.
CAELYX* está indicado en el
tratamiento de cáncer de ovario avanzado en mujeres con falla a la
quimioterapia de primera línea basada en platino.
CAELYX* está indicado para el tratamiento
de sarcoma de Kaposi (SK) asociado a síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA) en pacientes con cuentas CD4
bajas
(< 200 linfocitos CD4/mm3) y enfermedad mucocutánea o visceral
extensa.
CAELYX* puede usarse en pacientes
con SIDA-SK como quimioterapia sistémica de primera línea o como quimioterapia
de segunda línea en pacientes cuya enfermedad ha progresado con tratamiento de
quimioterapia sistémica de
combinación con al menos dos de los siguientes agentes, un alcaloide vinca,
bleomicina y doxorrubicina (otras antraciclinas) o en aquellos pacientes
intolerantes a la misma.
Se completó un estudio
aleatorizado fase III de CAELYX* vs doxorrubicina convencional con 509
pacientes con cáncer de mama metastásico.
El objetivo especificado del
protocolo de demostrar la no inferioridad entre CAELYX* y la doxorubicina
convencional fue cumplido: RR1
(Razón de Riesgo) para sobrevida libre de progresión (SLP) de 1.00 (Intervalo
de confianza [IC] de 95% para RR=0.82-1.22).
El tratamiento del RR para la SLP cuando se ajustaron las
variables pronósticas fue consistente con la SLP para la población intención de
tratamiento.
Se aleatorizaron 301 pacientes con
cáncer de mama avanzado con falla a régimen previo de taxanos en un estudio
comparativo fase III de CAELYX* vs los regímenes de rescate aprobados
(vinorelbina o mitomicina C más vinblastina). La SLP fue similar para CAELYX* y
su comparador activo, con una fuerte tendencia favorecedora a CAELYX* (RR=1.26,
95% IC 0.98 –1.62, p=0.11). En todos los subgrupos analizados, incluyendo
aquellos pacientes ³ 55 años (n=166),
hubo un efecto consistente de tratamiento con SLP favorable a CAELYX* sobre el
comparador activo (todas las RR fueron > 1.00).
Eficacia clínica en cáncer de
ovario. Los resultados de 474 pacientes incluidos en el estudio comparativo
fase III de CAELYX* vs topotecan en pacientes con cáncer de ovario epitelial
después de falla a tratamiento de primera línea (quimioterapia con platino), mostraron
superioridad de CAELYX* sobre topotecan (Razón de Riesgo [RR] de 1.262, 90% IC
1.062-1,500, p = 0.026) para el punto primario de desenlace del estudio que fue
tiempo de progresión. Al analizar la población intención de tratamiento, la
sobrevida global con CAELYX* fue al menos equivalente a topotecan con RR de
1.211 (IC 90% 0.920-1.367, p = 0.34) en favor a CAELYX*. En el análisis
intención de tratamiento del subgrupo de pacientes definidos como sensibles a
platino, tanto el tiempo de progresión como la sobrevida global fueron
significativamente favorables a CAELYX* (tiempo de progresión; RR 1.349, p =
0.037, IC 90% 1.065-1.709, promedio 202 días vs 163 días; sobrevida global; RR
1.720, IC 90% 1.222-2.422, p < 0.01, promedio 765 días vs 498 días).
Cuando se consideraron medidas de
calidad de vida como toxicidad y progresión, CAELYX* siempre fue preferido
sobre topotecan como se demuestra en el análisis de sobrevida ajustado a
calidad de vida. Aunque el dolor secundario a Eritrodisestesia Palmo-Plantar
(EPP) es más común en pacientes tratados con CAELYX*, raramente fue causa de
descontinuación del estudio. Una tendencia favorable y consistente para CAELYX*
fue demostrada entre las medidas de eficacia y pronóstico por subgrupos.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA: CAELYX*,
fórmula liposómica, es clorhidrato de doxorrubicina encapsulado en liposomas
conjugados superficialmente con metoxipolietilenglicol (MPEG). Este proceso se
conoce como pegilación y protege a liposomas de su detección por el sistema fagocítico
mononuclear (SFM), lo cual incrementa su tiempo de circulación en la sangre. La
encapsulación liposomal de doxorrubicina puede reducir la liberación no
específica del fármaco en los tejidos normales y las concentraciones
plasmáticas máximas del fármaco libre, las cuales son las responsables de la
toxicidad. A la vez, la formulación liposomal puede liberar la doxorrubicina
en los tumores con una mayor especificidad.
CAELYX* es una formulación con
liposomas pegilados de larga circulación de clorhidrato de doxorrubicina que
provee una mayor concentración de doxorrubicina en los tumores de sarcoma de
Kaposi que en piel normal. Los liposomas pegilados contienen segmentos unidos a
la superficie del polímero hidrofílico de metoxipolietilenglicol (MPEG). Estos
grupos lineales MPEG se extienden desde la superficie del liposoma creando una
capa protectora que reduce las interacciones entre la membrana bicapa lipídica
y los componentes del plasma. Esto permite que los liposomas CAELYX* circulen
por periodos prolongados en el torrente sanguíneo. Los liposomas pegilados son
lo suficientemente pequeños (diámetro promedio de aproximadamente 100 nm) como
para pasar intactos (extravasarse) a través de vasos sanguíneos defectuosos
que alimentan los tumores. Se ha observado evidencia de la penetración de
liposomas pegilados desde vasos sanguíneos y su entrada y acumulación en
tumores en ratones con tumores de cáncer de colon C-26 y en ratones
transgénicos con lesiones tipo SK. Los liposomas pegilados también presentan
una matriz lipídica de permeabilidad baja y un sistema interno de buffer acuoso
que se combinan para mantener al clorhidrato de doxorrubicina encapsulado
durante el tiempo de residencia de los liposomas en la circulación.
La farmacocinética en plasma de CAELYX* en humanos difiere
significativamente de la reportada en la literatura para las preparaciones
estándar de clorhidrato de doxorrubicina. A dosis bajas (10-20 mg/m2) CAELYX* muestra una farmacocinética
lineal. En un rango de dosis de 10-60 mg/m2
CAELYX* mostró farmacocinética no lineal. El clorhidrato de doxorrubicina
estándar tiene una distribución tisular extensa (volumen de distribución, 700
a 1,100 l/m2) y una depuración
rápida (24 a 73 l/h/m2). En
contraste, el perfil de farmacocinética de CAELYX*, señala que CAELYX* está
confinado principalmente al volumen del líquido vascular y aclaramiento de
doxorrubicina liposomal pegilada a partir de la sangre, es dependiente del
acarreador liposomal.
La doxorrubicina liposomal
pegilada se torna disponible después de que los liposomas son extravasados y
entran al compartimento tisular.
A dosis equivalentes, los valores
de concentración plasmática y Area Bajo la Curva (ABC) de CAELYX* que
representan principalmente clorhidrato de doxorrubicina liposomal pegilada
(conteniendo 90 a 95% de la doxorrubicina medida), 10-20 mg/1 m lineal o no
lineal son significativamente más altos que los logrados con preparaciones
estándar de clorhidrato de doxorrubicina.
Farmacocinética en poblaciones:
La farmacocinética de CAELYX* se evaluó en 120 pacientes de 10 diferentes
estudios clínicos usando un abordaje farmacocinético de población. La
farmacocinética de CAELYX* sobre el rango de dosis de 10 a 60 mg/m2 se describió como un modelo no lineal de
doble compartimento con ingreso de orden de cero y constante eliminación de Michaelis-Menten.
La media de aclaramiento
intrínseco fue de 0.030 l/h/m2
(rango 0.008 a 0.152 l/h/m2) y
la media de volumen central de distribución fue aproximadamente de 1.93 l/m2 (rango 0.96-3.85 l/m2) del volumen plasmático. La vida media
aparente fue de 24-231 horas, con un promedio de 73.9 horas.
Pacientes con cáncer de mama:
La farmacocinética de CAELYX* determinada en 18 pacientes con carcinoma mamario
fue similar a la farmacocinética determinada en una población de 120 pacientes
con diversos tipos de cáncer.
La media de aclaramiento intrínseco
fue de 0.016 l/h/m2 (rango
0.009-0.027 l/h/m2), la media
del volumen central de distribución fue de 1.461 l/m2 (rango 1.10-1.64 l/m2). La vida media aparente fue de 7.5
horas (rango 45.2-
98.5 horas).
Pacientes con cáncer de ovario: La
farmacocinética de CAELYX* determinada en 11 pacientes con carcino-ma de
ovario fue similar a la determinada en poblaciones mayores de 120 pacientes
con varios tipos de cáncer. La media de aclaramiento intrínseco fue de 0.021
l/h/m2 (rango 0.009-0.041 l/h/m2), la media del volumen central de
distribución fue de 1.95 l/m2
(rango 1.67-2.40 l/m2).
La vida media aparente fue de 75.0
horas (rango 36.1-125 horas).
Pacientes con sarcoma de Kaposi
relacionado a SIDA: La farmacocinética en plasma de CAELYX* fue evaluada en
23 pacientes con SK que recibieron dosis únicas de 20 mg/m2 administrado como infusión durante 30
minutos. Los parámetros de farmacocinética de CAELYX* (representando
principalmente clorhidrato de doxorrubicina encapsulado en liposomas de MPEG
y niveles bajos de clorhidrato de doxorrubicina sin encapsular) observados
después de dosis de 20 mg/m2 se
presentan en la tabla 1:
Tabla
1.
|
|
Promedio
+ error estándar
|
|
Parámetro
|
20
mg/m2 (n = 23)
|
|
Concentración máxima
|
|
|
en plasma* (µg/ml/h)
|
8.34 + 0.49
|
|
Aclaramiento del
plasma (l/h/m2)
|
0.041 + 0.004
|
|
Volumen de
distribución (l/m2)
|
2.72 +
0.120
|
|
ABC (µg/m-h)
|
590.00 + 58.7
|
|
l1
vida media (horas)
|
5.2 + 1.4
|
|
l2
vida media (horas)
|
55.0 + 4.8
|
* Medido al final de una infusión
de 30 minutos.
El mecanismo exacto de la actividad antitumoral no se conoce.
Se cree generalmente que la inhibición del DNA, RNA y síntesis de proteínas es
responsable de la mayor parte del efecto citotóxico. Esto resulta probablemente
en la intercalación de la antraciclina entre los pares de bases adyacentes a
la doble hélice del DNA, alterando así su capacidad de replicación.
CONTRAINDICACIONES: CAELYX* está contraindicado en pacientes con
reacciones de hipersensibilidad a sus componentes o al clorhidrato de
doxorrubicina. CAELYX* no debe ser administrado durante el embarazo ni durante
la lactancia.
CAELYX* no debe ser usado para
tratar SIDA-SK que puede tratarse efectivamente con terapia local o
interferón-alfa-sistémico.
PRECAUCIONES
GENERALES:
Riesgo cardiaco: Todos los
pacientes que reciben CAELYX* deben someterse rutinariamente a monitoreo ECG
frecuente.
Los cambios transitorios en el ECG
como aplanamiento de ondas-T, depresión del segmento S-T y arritmias benignas
no son consideradas como indicaciones absolutas para la suspensión de la
terapia con CAELYX*. Sin embargo, la reducción del complejo QRS es considerada
como más indicativa de toxicidad cardiaca.
Si este cambio ocurre, debe
considerarse la prueba más definitiva de daño miocárdico por antraciclinas
(véase Reacciones secundarias y adversas).
Las pruebas y métodos de
evaluación antes mencionados en cuanto al monitoreo del desempeño cardiaco
durante el tratamiento con antraciclinas deben emplearse en el siguiente
orden: monitoreo con ECG, medición de la fracción de eyección cardiaca del
ventrículo izquierdo, biopsia endomiocárdica.
Si alguno de los resultados de
prueba indica un posible daño cardiaco asociado a la terapia con CAELYX*, el
beneficio de continuar el tratamiento debe ser cuidadosamente sopesado contra
el riesgo de daño miocárdico.
Métodos más específicos para la
evaluación y monitoreo de la función cardiaca comparados con ECG son la
medición de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo por
ecocardiografía o preferentemente la arteriografía de puertos múltiples (MUGA).
Estos métodos deben ser aplicados
rutinariamente antes del inicio de la terapia con CAELYX* y deben repetirse
periódicamente durante el tratamiento. En un ensayo clínico fase III comparando
CAELYX* (50 mg/m2/cada 4
semanas) versus doxorrubicina (60 mg/m2/cada
3 semanas), el riesgo de desarrollar un evento cardiaco como una función de la
dosis acumulativa de antraciclinas fue significativamente menor con CAELYX*
que con doxorrubicina
(RR = 3.16, p < 0.001).
A dosis acumuladas entre 450 y 600
mg/m2 no hubo un riesgo
incrementado de toxicidad cardiaca con CAELYX*.
La evaluación de la función del
ventrículo izquierdo se considera como obligada antes de cada administración
adicional de CAELYX* que exceda una dosis acumulada de por vida de
antraciclina equivalente a 450 mg/m2.
Cuando se sospecha cardiomiopatía,
por ejemplo, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo ha disminuido
relativamente al compararla con los valores pretratamiento y/o (al mismo
tiempo) la eyección del ventrículo izquierdo es menor que un valor pronóstico
relevante (por ejemplo, < 45%), se deben realizar biopsias endomiocárdicas
y se debe evaluar cuidadosamente el beneficio de continuar la terapia contra el
riesgo de producir daño cardiaco irreversible.
La insuficiencia cardiaca
congestiva debida a cardiomiopatía puede ocurrir repentinamente, sin cambios
previos en el ECG y también encontrarse varias semanas después de suspender el
tratamiento.
Los pacientes con historia previa
de enfermedad cardiovascular deben recibir CAELYX* sólo cuando el beneficio
sobrepase el riesgo.
Debe tenerse cuidado en pacientes
con función cardiaca disminuida que reciben CAELYX*. Deben observarse
precauciones en pacientes que han recibido otras antraciclinas. La dosis total
del clorhidrato de doxorrubicina liposomal pegilada, debe tomar en cuenta
cualquier tratamiento previo (o concomitante) con compuestos cardiotóxicos como
otras antraciclinas/antraquinonas, por ejemplo, 5-fluorouracilo.
Puede ocurrir toxicidad cardiaca
también con dosis acumuladas menores a 450 mg/m2 en pacientes previamente tratadas con radioterapia a
mediastino o en aquellos que reciben tratamiento concomitante con
ciclofosfamida.
El perfil de seguridad cardiaca
para el esquema de dosificación recomendado para cáncer de ovario (50 mg/m²) es
similar al perfil de la dosis de 20 mg/m² (véase Reacciones secundarias y adversas).
Mielosupresión: Muchos
pacientes con SIDA-SK tratados con CAELYX* presentan mielosupresión basal
debido a factores como su enfermedad por VIH o numerosos medicamentos
concomitantes, o tumores que involucran la médula ósea. En el estudio pivote de
pacientes con cáncer de ovario tratadas con dosis de 50 mg/m2 la mielosupresión fue generalmente leve
a moderada, reversible y no se asoció con episodios de neutropenia, fiebre o
sepsis. Aún más, en un estudio controlado de CAELYX* contra topotecan, la incidencia
de sepsis relacionada al tratamiento fue sustancialmente menor en las pacientes
con cáncer de ovario tratadas con CAELYX* comparadas con el grupo tratado con
topotecan. Una incidencia baja similar de mielosupresión fue vista en pacientes
con cáncer metastásico de mama que recibieron CAELYX* en un ensayo clínico en
primera línea. En contraste con la experiencia de pacientes con cáncer de
ovario y cáncer de mama, la mielosupresión parece que es un evento adverso
dosis-limitante en pacientes con SIDA-SK. Debido al potencial para supresión de
médula ósea, deben realizarse cuentas sanguíneas periódicas durante el curso
del tratamiento con CAELYX*, y como mínimo, antes de cada dosis de CAELYX*.
La mielosupresión severa
persistente, aunque no se observó en pacientes con cáncer de ovario, puede
resultar en una infección grave o hemorragia.
Debido a la diferencia en los
perfiles de farmacocinética y en el esquema de dosificación, CAELYX* no debe
utilizarse en forma intercambiable con otras formulaciones de clorhidrato de
doxorrubicina.
Las combinaciones de quimioterapia
con CAELYX* han sido extensamente estudiadas en poblaciones con tumores
sólidos.
CAELYX* ha sido co-administrado con
seguridad, con dosis estándares de agentes quimioterapeúticos que son frecuentemente
utilizados en el tratamiento de cáncer avanzado de mama, o de cáncer de ovario;
sin embargo, la eficacia de algunos de esas combinaciones aún no ha sido
establecida
Pacientes diabéticos: Debe
tenerse en cuenta que cada vial de CAELYX* contiene sucrosa y se administra en
una infusión intravenosa de dextrosa al 5% en agua.
Reacciones asociadas con la
infusión: Reacciones a la infusión, serias y que ponen en peligro la vida,
caracterizadas por reacciones alérgicas o anafilactoides, con síntomas que
incluyen asma, rubor, rash urticario, dolor pectoral, fiebre, hipertensión,
taquicardia, prurito, sudación, disminución de la respiración, edema facial,
escalofríos, dolor de espalda, rigidez en el pecho y garganta y/o hipotensión,
pueden ocurrir en los primeros minutos de administrar la infusión de CAELYX*.
Detener temporalmente la infusión, usualmente resuelve estos síntomas sin
necesidad de terapia previa. Sin embargo, los medicamentos para tratar estos
síntomas (por ejemplo, antihistamínicos, corticosteroides y adrenalina), así
como un equipamiento adecuado para urgencias, deben estar disponibles para uso
inmediato.
En muchos pacientes se puede
reiniciar el tratamiento después de que los síntomas han desaparecido, sin
presentarse recurrencia.
La reacciones a la infusión
raramente recurren después del primer ciclo de tratamiento. Para minimizar el
riesgo de reacciones a la infusión, la dosis inicial debe ser administrada a
una velocidad no mayor de 1 mg/minuto. Véase Reacciones secundarias y adversas.
Efecto sobre la
habilidad de manejar y usar máquinas: Aunque CAELYX* no debe afectar el
desempeño al conducir, en estudios a la fecha, se asoció mareo y somnolencia
poco frecuente (< 5%) con la administración de CAELYX*.
Los
pacientes que sufren estos efectos deben evitar conducir vehículos y operar
maquinaria.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: CAELYX* es embriotóxico en ratas y abortífero en
conejos. No puede descartarse la teratogenicidad.
No existe
experiencia con CAELYX* en mujeres embarazadas. Por lo tanto, CAELYX* no debe
administrarse en mujeres embarazadas.
A las
mujeres en edad de embarazarse debe advertírseles que eviten el embarazo
mientras ellas o su pareja estén recibiendo CAELYX* y en los seis meses
posteriores a la suspensión de la terapia con CAELYX*.
No se
sabe si el fármaco es excretado en leche humana y debido al potencial de
reacciones adversas serias de CAELYX* en lactantes, las madres deben suspender
la lactancia antes de tomar este medicamento.
Los expertos
en salud recomiendan a las mujeres infectadas con VIH no lactar a sus infantes
bajo la circunstancia de evitar la transmisión del VIH.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Pacientes
con cáncer de mama: 254 pacientes con cáncer de mama avanzado que no habían
recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica, fueron tratados
con CAELYX* a dosis de 50 mg/m2
cada 4 semanas en un ensayo clínico fase II (I97-328).
El efecto
adverso más frecuentemente reportado incluyó eritrodisestesia palmo-plantar (EEP)
(48%) y naúsea (37%) (véase tabla 2).
Estos
efectos fueron en su mayoría leves y reversibles (17%), con casos severos
(grado III) reportados sólo en 3.0. No se reportaron incidencias de amenaza
para la vida (grado IV) ni para EPP ni para náusea.
Raramente,
estos efectos resultaron en la descontinuación permanente del tratamiento (7.0
y 0% respectivamente). La alopecia pronunciada ( o pérdida total del cabello)
fue vista en sólo 7.0% de los pacientes tratados con CAELYX*, comparado con un
54% de los pacientes tratados con doxorrubicina.
Se
reportaron efectos adversos hematológicos con poca frecuencia y éstos fueron
leves a moderados en severidad, y manejables.
Anemia,
neutropenia, leucopenia y trombocitopenia tuvieron incidencias de 5.0, 4.0, 2.0
y 1.0% respectivamente.
Los
efectos hematológicos amenazantes para la vida (grado IV) fueron reportados en
incidencias de < 1.0%.
La
necesidad de soporte con factor de crecimiento o transfusiones fue mínima (5.1
y 5.5% respectivamente) (véase Dosis y vía de administración).
Las
anormalidades de laboratorio clínicamente significativas (grados III y IV) en
el grupo de cáncer mamario incluyeron incrementos en la bilirrubina total
(2.4%) y ASAT (1.6%).
Incrementos
en la ALAT fueron menos frecuentes (< 1%). Leucopenia (4.3%), anemia (3.9%),
neutropenia (1.6%) y trombocitopenia (1.2%) fueron infrecuentes.
Se
reportó sepsis con una incidencia de 1%. No se reportaron incrementos
significativos en creatinina sérica.
Se
trataron subsecuentemente 150 pacientes con cáncer avanzado de mama, con falla
a quimioterapia previa con taxanos en primera o segunda línea, con CAELYX* a
dosis de 50 mg/m2 cada 4
semanas en un ensayo clínico fase III. El perfil de seguridad fue consistente
con el reportado para CAELYX* en estudios previos, usando el mismo régimen de
dosis (véase tabla 2).
La
proporción de pacientes que experimentaron anormalidades de laboratorio
clínicamente significativas fue bajo y comparable numéricamente al grupo de 254
pacientes con cáncer de mama que recibieron CAELYX* como terapia de primera
línea, con excepción de leucopenia (20%).
Tabla
2. Efectos adversos relacionados al tratamiento reportados en ensayos clínicos
de cáncer de mama
(197-328 y 196-352).
(³ 5% de pacientes tratados con CAELYX*)
por severidad, localización y término preferido
|
|
|
|
C/196-
|
|
|
|
197-328
|
|
352
|
|
|
|
Todas
|
Todas
|
|
C/196-
|
|
EA por
|
las
seve-
|
197-328
|
las
seve-
|
352
|
|
localización
|
ridades
|
grados
|
ridades
|
grados
|
|
corporal
|
%
|
III/IV
%
|
%
|
III/IV
%
|
|
Sistema nervioso
|
|
|
|
|
|
autónomo
|
|
|
|
|
|
Rubor
|
3
|
< 1
|
5
|
< 1
|
|
Corporal completo
|
|
|
|
|
|
Astenia
|
10
|
1
|
9
|
1
|
|
Eritema
|
7
|
< 1
|
6
|
2
|
|
Fatiga
|
12
|
< 1
|
20
|
4
|
|
Fiebre
|
8
|
0
|
4
|
< 1
|
|
Debilidad
|
6
|
< 1
|
0
|
0
|
|
Pérdida de peso
|
3
|
< 1
|
5
|
0
|
|
Gastrointestinal
|
|
|
|
|
|
Dolor abdominal
|
8
|
1
|
4
|
< 1
|
|
Anorexia
|
11
|
1
|
11
|
0
|
|
Constipación
|
8
|
< 1
|
5
|
0
|
|
Diarrea
|
7
|
1
|
10
|
< 1
|
|
Dispepsia
|
3
|
0
|
5
|
0
|
|
Ulceración oral
|
5
|
< 1
|
< 1
|
0
|
|
Mucositis de nariz
|
23
|
4
|
14
|
3
|
|
Náusea
|
37
|
3
|
31
|
3
|
|
Estomatitis
|
22
|
5
|
21
|
5
|
|
Vómito
|
19
|
< 1
|
19
|
4
|
|
Desórdenes de
|
|
|
|
|
|
células sanguíneas
|
|
|
|
|
|
rojas
|
|
|
|
|
|
Anemia
|
5
|
1
|
2
|
0
|
|
Sistema
|
|
|
|
|
|
respiratorio
|
|
|
|
|
|
Disnea
|
2
|
1
|
6
|
3
|
|
Piel y apéndices
|
|
|
|
|
|
Alopecia
|
20
|
0
|
3
|
0
|
|
Piel seca
|
2
|
0
|
5
|
0
|
|
EEP
|
48
|
17
|
37
|
19
|
|
Pigmentación
|
|
|
|
|
|
anormal
|
8
|
< 1
|
< 1
|
0
|
|
Prurito
|
3
|
< 1
|
5
|
0
|
|
Rash
|
10
|
2
|
15
|
2
|
|
Decoloración
|
|
|
|
|
|
de la piel
|
2
|
0
|
5
|
<
1
|
Los efectos adversos reportados
entre 1 y 5% de los pacientes con cáncer de mama tratados con CAELYX*, y no
reportados antes en los ensayos clínicos de CAELYX*
(³ 1%) fueron dolor pectoral, calambres
en piernas, edema, edema en piernas, neuropatía periférica, dolor oral,
arritmia ventricular, foliculitis, dolor óseo, dolor músculo-esquelético,
trombocitopenia, fuegos labiales (no herpéticos), infecciones por hongos,
epistaxis, infección del tracto respiratorio superior, erupción de ampollas,
dermatitis, rash eritematoso, desórdenes en uñas, piel escamosa, lagrimeo y
visión borrosa.
Pacientes con cáncer de ovario: Se
trataron 512
pacientes con cáncer de ovario (de un subgrupo de 876 pa-cientes con
tumores sólidos) en ensayos clínicos con CAELYX* a dosis de 50 mg/m2.
Los EA relacionados al tratamiento y reportados con mayor frecuencia incluyeron
eritrodisestesia palmo-plantar (PPE) (46.1%) y estomatitis (38.9%) (véase tabla
3). Estos efectos fueron principalmente moderados y los severos (grado III se
reportaron en 19.5 y 8.0% respectivamente, los casos de amenaza para la vida
(grado IV) se reportaron en 0.6 y 0.8% respectivamente.
Raramente ocasionaron la
descontinuación permanente del tratamiento (< 5 y < 1% respectivamente).
Tabla
3. Efectos adversos relacionados al tratamiento reportados en ensayos clínicos
de cáncer de ovario.
(³ 5% de pacientes tratados con CAELYX*)
por severidad, localización y término preferido Costart
|
EA por localización
|
Grado
III
|
Grado
IV
|
Total
|
|
corporal
|
%
|
%
|
%
|
|
Corporal completo
|
|
|
|
|
Astenia
|
|
-
|
|
|
Membrana mucosa
|
6.6
|
-
|
34.0
|
|
Desorden
|
3.1
|
-
|
14.5
|
|
Fiebre
|
0.4
|
-
|
9.4
|
|
Dolor abdominal
|
1.8
|
-
|
8.2
|
|
Dolor
|
1.0
|
-
|
7.4
|
|
Sistema digestivo
|
|
|
|
|
Estomatitis
|
8.0
|
0.8
|
38.9
|
|
Náusea
|
4.1
|
0.2
|
38.1
|
|
Vómito
|
4.3
|
0.6
|
24.4
|
|
Constipación
|
0.4
|
-
|
12.9
|
|
Anorexia
|
0.6
|
-
|
12.1
|
|
Diarrea
|
1.6
|
-
|
11.7
|
|
Dispepsia
|
0.4
|
-
|
5.5
|
|
Sistema
hemolinfático
|
|
|
|
|
Leucopenia
|
7.0
|
1.6
|
33.2
|
|
Anemia
|
5.5
|
0.4
|
32.2
|
|
Neutropenia
|
9.0
|
2.9
|
31.6
|
|
Trombocitopenia
|
1.2
|
0.2
|
10.7
|
|
Sistema nervioso
|
|
|
|
|
Parestesia
|
0.2
|
-
|
7.6
|
|
Somnolencia
|
0.4
|
-
|
5.1
|
|
Sistema
respiratorio
|
|
|
|
|
Faringitis
|
0.6
|
-
|
6.4
|
|
Piel y apéndices
|
|
|
|
|
Síndrome mano-pie
(EEP)
|
19.5
|
0.6
|
46.1
|
|
Rash
|
3.3
|
0.2
|
25.0
|
|
Alopecia
|
1.2
|
-
|
17.4
|
|
Decoloración de la
piel
|
-
|
-
|
6.1
|
|
Piel seca
|
-
|
-
|
5.9
|
La mielosupresión fue generalmente
leve a moderada y manejable. La leucopenia fue el efecto adverso hematológico
reportado más frecuentemente seguido de anemia, neutropenia y trombocitopenia.
Los eventos hematológicos con amenaza para la vida (grado IV) fueron reportados
con incidencias de 1.6, 0.4, 2.9 y 0.2%, respectivamente. El requerimiento de
factor de crecimiento fue poco frecuente (< 5%) y se requirió apoyo
transfusional en el 15% de los pacientes (véase Dosis y vía de administración).
Otros efectos indeseables menos
frecuentes (1 a < 5%) incluyeron edema periférico, moniliasis oral,
vasodilatación, ulceración oral, prurito, reacción alérgica, deshidratación,
disnea, rash vesículo-buloso, escalofríos, infección, pérdida de peso, esofagitis,
alteraciones cutáneas, dermatitis exfoliativa, alteraciones cardiovasculares,
dolor torácico, vértigo, rash maculopapular, gastritis, mialgia, dolor lumbar,
depresión, insomnio, disfagia, tos, diaforesis, náusea y vómito, malestar,
alteraciones del gusto, infección de vías urinarias, conjuntivitis, acné,
gingivitis, herpes zoster, anemia hipocrómica, ansiedad, vaginitis, cefalea,
flatulencia, boca seca, caquexia, neuropatía, hipertonía, úlcera en piel y
disuria.
Pacientes con tumores sólidos:
En una cohorte de 929 pacientes con tumores sólidos (incluyendo cáncer de mama
y cáncer de ovario), predominantemente tratados con dosis de 50 mg/m2 cada 4 semanas, el perfil de seguridad e
incidencia de efectos adversos fue comparable al grupo de pacientes tratados en
los estudios clínicos pivote de cáncer de mama y ovario.
Pacientes con SIDA-SK: Los
estudios clínicos abiertos controlados en pacientes con SIDA-SK tratados con
CAELYX* muestran que la mielosupresión fue el evento adverso más frecuente
considerado como relacionado a CAELYX*, el cual ocurrió en aproximadamente la
mitad de los pacientes.
La leucopenia fue el evento adverso
más frecuentemente reportado con CAELYX* en esta población, y también se ha
observado anemia y trombocitopenia. Estos eventos pueden ocurrir al inicio del
tratamiento. La toxicidad hematológica puede requerir reducción de la dosis,
suspensión o retardo del tratamiento.
El tratamiento con CAELYX* debe
suspenderse temporalmente en los pacientes cuando la cuenta de neutrófilos
absolutos (NA) sea < 1,000/mm3
y/o la cuenta de plaquetas sea < 50,000/mm3.
Puede administrarse G-CSF (o GM-CSF) concomitantemente con el tratamiento para
sostener la cuenta sanguínea cuando la cuenta NA sea < 1,000/mm3 en ciclos subsecuentes. La toxicidad
hematológica para pacientes con cáncer de ovario es menos severa que la de
pacientes con SIDA-SK (véase sección previa de Pacientes con cáncer de ovario).
Otros efectos adversos
frecuentemente observados (> 5%) fueron náusea, astenia, alopecia,
fiebre, diarrea, reacciones agudas asociadas con la infusión y estomatitis.
Los efectos respiratorios
frecuentes (> 5%) que ocurrieron en estudios clínicos con CAELYX*
pueden estar relacionados con infecciones oportunistas en la población con
SIDA. Las infecciones oportunistas observadas en los pacientes con SIDA-SK
después de la administración de CAELYX* son las mismas que las de pacientes con
inmunodeficiencia inducida por VIH.
Las más frecuentes fueron
candidiasis, citomegalovirus, herpes simple, neumonía por Pneumocystis
carinii y por complejo Mycobacterium avium.
Otros efectos adversos observados
con menor frecuencia (< 5%) incluyeron eritrodisestesia palmo-plantar,
moniliasis oral, náusea y vómito, pérdida de peso, rash, ulceración oral,
disnea, dolor abdominal, reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones
anafilácticas, vasodilatación, vértigo, glositis, constipación, parestesias,
retinitis y confusión.
Anomalías de laboratorio
clínicamente significativas presentadas con frecuencia (³ 5%) en los estudios clínicos con CAELYX* incluyen incrementos
en fosfatasa alcalina e incrementos en ASAT y bilirrubina que se cree que están
relacionadas a la enfermedad y no a CAELYX*. Se reportó con menor frecuencia
reducción de hemoglobina y plaquetas (< 5%).
Rara vez se observó sepsis
relacionada a leucopenia
(< 1%). Algunas de estas anomalías han sido relacionadas a la infección de
VIH y no a CAELYX*.
Todos los pacientes: Se
reportaron 100 reacciones a la infusión (10.8%) en 929 pacientes con tumores
sólidos tratados con CAELYX*, dichas reacciones fueron definidas en los
siguientes términos incluidos en Costart: reacción alérgica, reacción
anafilactoide, asma, edema de cara, hipotensión, vasodilatación, urticaria,
dolor lumbar, dolor torácico, escalofríos, fiebre, hipertensión, taquicardia,
dispepsia, náusea, mareos, disnea, faringitis, rash, prurito, sudación,
reacción en el sitio de la inyección e interacción de medicamento. En los
pacientes con SIDA-SK las reacciones asociadas con la infusión se
caracterizaron por vasodilatación, dificultad para respirar, edema facial,
cefalea, escalofríos, dolor torácico y opresión en el pecho y/o hipotensión que
puede esperarse en una tasa de frecuencia de 5 a 10%.
En todos estos pacientes éstas se
presentaron durante el primer ciclo de tratamiento. El detener temporalmente la
infusión resuelve estas reacciones sin mayor tratamiento. En casi todos los
pacientes puede reiniciarse el tratamiento con CAELYX* después de que los síntomas
se han resuelto sin recurrir. Las reacciones durante la infusión ocurren
raramente después del primer ciclo de tratamiento con CAELYX*.
La estomatitis ha sido reportada en
pacientes que reciben infusiones continuas de clorhidrato de doxorrubicina convencional
y se reportó frecuentemente en pacientes que recibieron CAELYX*. Esto no
interfirió con que los pacientes completaran el tratamiento y generalmente no
se requirieron ajustes de dosis, a menos que la estomatitis afectara la
habilidad del paciente para comer. En este caso, el intervalo de dosis puede
extenderse por 1-2 semanas o reducirse la dosis.
La eritrodisestesia palmo-plantar
(EPP) se caracteriza por erupciones dolorosas con enrojecimiento macular de la
piel. En los pacientes que experimentan este evento, es observado generalmente
después de seis o más semanas de tratamiento.
En la mayoría de los pacientes se
resuelve en una o dos semanas, con o sin tratamiento con corticosteroides. Se
han utilizado dosis de 50-150 mg por día de piridoxina para profilaxis y
tratamiento de EPP. Otras estrategias utilizadas para prevenir y tratar EPP, la
cual puede iniciar de 4 a 7 días después del tratamiento con CAELYX* incluyen
mantener manos y pies fríos a través de exposición a agua fría, evitar calor o
agua caliente y mantenerlos sin apretar (evitar calcetines, guantes o zapatos
que opriman).
Parece ser dosis y régimen
relacionada y puede reducirse ampliando el intervalo de dosis 1-2 semanas o
reduciendo la dosis. Esta reacción puede ser severa y debilitante en algunos
pacientes, y puede requerir la suspensión del tratamiento.
Se ha asociado un incremento en la
incidencia de insuficiencia cardiaca congestiva con la terapia de doxorrubicina
estándar con dosis acumuladas > 450 mg/m2.
Las biopsias endomiocárdicas de nueve de diez pacientes con SIDA-SK recibiendo
dosis acumuladas de CAELYX* mayores de 460 mg/m2 no indicaron evidencia de cardiomiopatía inducida por
antraciclinas. Sin embargo, hasta que no estén disponibles más datos, se asume
que el riesgo de desarrollar cardiomiopatías es similar al de la doxorrubicina
estándar. La dosis recomendada de CAELYX* en pacientes con SIDA-SK es de 20
mg/m2 cada dos o tres semanas.
La dosis acumulada a la cual la
cardiotoxicidad sería motivo de preocupación (> 400 mg/m2) requeriría de más de 20 cursos de
terapia con CAELYX* en 40 a 60 semanas.
En adición, se realizaron biopsias
de endomiocardio en
8 pacientes de tumores sólidos con dosis acumuladas
de antraciclinas de 509 mg/m2.
El rango Billingham de cardiotoxicidad fue de 0-1.5. Estos rangos son
consistentes con toxicidad cardiaca nula o mínima.
En un estudio pivote fase III de
CAELYX* versus doxorrubicina, 10/254 pacientes aleatorizados para
recibir CAELYX* (50 mg/ m2/
cada 4 semanas) versus 48/255 pacientes aleatorizados para recibir
doxorrubicina (60 mg/ m2/ cada
3 semanas) cubrieron los criterios definidos en el protocolo para toxicidad
cardiaca durante el tratamiento o seguimiento.
La toxicidad cardiaca fue definida
como un decremento de 20 puntos o más de la línea basal si la fracción de eyección
de ventrículo izquierdo (FEVI) se mantenía en el rango normal o un decremento
de 10 puntos o más si la FEVI se volvía anormal (menos del límite bajo para
normal).
Los pacientes también fueron
evaluados para signos y síntomas de falla cardiaca congestiva (FCC). Ninguno de
los 10 pacientes tratados con CAELYX* que tuvieron toxicidad cardiaca por FEVI,
desarrollaron signos o síntomas para FCC. En contraste 10 de los 48 pacientes
con doxorrubicina que tuvieron toxicidad cardiaca por FEVI, desarrollaron
signos y síntomas para FCC.
En pacientes con tumores sólidos,
incluyendo al subgrupo de pacientes con cáncer de ovario y mama, tratados con
dosis de 50 mg/m2/ciclo con
dosis acumuladas de antraciclinas de 1,532 mg/m2, la incidencia de disfunción cardiaca clínicamente
significativa fue baja
De los 929 pacientes tratados con
CAELYX* a 50 mg/m2/ciclo, las
medidas basales de la FEVI y al menos un seguimiento fueron conducidos 418
pacientes a escaneo por MUGA. De estos 418 pacientes, 88 pacientes tuvieron una
dosis acumulada de antraciclinas > 400 mg/m2,
y un nivel de exposición asociado a un incremento en el riesgo de toxicidad
cardiovascular con la formulación convencional de doxorrubicina. Sólo 14 de
estos 88 pacientes (15%) tuvieron al menos un cambio clínicamente significativo
en la FEVI, definido como valor FEVI menor a 45% o un decremento al menos de 20
puntos de la línea basal. Además, sólo 1 paciente (quien recibió una dosis
acumulada de 844 mg/ m2),
descontinúa el estudio debido a síntomas clínicos de falla cardiaca congestiva.
Aunque a la fecha se ha reportado,
en forma ocasional, necrosis local después de extravasación, CAELYX* se
considera irritante.
Los estudios en animales indican
que la administración de clorhidrato de doxorrubicina liposomal pegilada reduce
el potencial de daño por extravasación. Si se presentara cualquier signo o
síntoma de extravasación (por ejemplo, ardor, eritema) la infusión debe
suspenderse inmediatamente y reiniciarse en otra vena.
La aplicación de hielo sobre el
sitio de extravasación durante aproximadamente 30 minutos puede ser útil para
aliviar la reacción local, CAELYX* no debe administrarse por vías intramuscular
o subcutánea.
Rara vez se ha presentado
recurrencia de reacción cutánea debida a la radioterapia previa con la
administración de CAELYX*.
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No
se han realizado estudios formales de interacción medicamentosa con CAELYX*,
aunque se han realizado estudios fase II de combinación con agentes de
quimioterapia convencional en pacientes con neoplasias ginecológicas.
Debe ejercerse precaución en el uso concomitante con
fármacos que se sabe que interactúan con clorhidrato de doxorrubicina. Aunque
no se ha estudiado formalmente, CAELYX*, al igual que otras preparaciones con
clorhidrato de doxorrubicina, puede potenciar la toxicidad de otros
tratamientos anti-cáncer.
CAELYX* se ha administrado como parte de esquemas combinados
(con ciclofosfamida, taxanos o vinorelbina) a 230 pacientes con tumores sólidos
(incluyendo cáncer de ovario o cáncer mama). La dosis de CAELYX* y la del agente
en combinación utilizadas en estos estudios fueron como sigue: ciclofosfamida
600 mg/m² + CAELYX* 30 mg/m² cada 3 semanas, paclitaxel 175 mg/m² + CAELYX* 30
mg/m² cada 3 semanas, docetaxel 60 mg/m² + CAELYX*
30 mg/m² cada 3 semanas y vinorelbina 30 mg/m² cada
2 semanas + CAELYX* 40 mg/m² cada 4 semanas. No se ha informado toxicidad
aditiva. En pacientes con SIDA-SK se ha reportado exacerbación de cistitis
hemorrágica inducida por ciclofosfamida e incrementos de la hepatotoxicidad
de 6-mercaptopurina con el uso de clorhidrato de doxorrubicina.
Debe ejercerse precaución cuando se administren otros
agentes citotóxicos, especialmente agentes mielotóxicos, al mismo tiempo.
ALTERACIONES EN LOS
RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En
el subgrupo de 410 pacientes con cáncer de ovario se documentaron anormalidades
de laboratorio clínicamente significativas con CAELYX*, incluyendo: aumento de
bilirrubina total (generalmente en pacientes con metástasis hepáticas) (5%) y
niveles de creatinina en suero (5%). Las mediciones clínicamente
significativas, evaluadas como grados III y IV fueron pocas: neutropenia
(11.4%), anemia (5.7%), trombocitopenia (1.2%). Se reportó con menor frecuencia
incremento de ASAT (< 1%). Se observó infrecuentemente sepsis relacionada a
leucopenia (< 1%).
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON
EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Mutagenicidad y carcinogenicidad: Aunque no se han
realizado estudios con CAELYX*, el clorhidrato de doxorrubicina liposomal
pegilada, el ingrediente activo de CAELYX* es mutagénico y carcinogénico. Los
liposomas pegilados placebo no son mutagénicos ni genotóxicos.
Toxicidad reproductiva: CAELYX* provocó atrofia
ovárica y testicular de leve a moderada en ratones después de dosis única de 36
mg/kg. Se presentaron pesos testiculares disminuidos e hipoespermia en ratas
después de dosis repetidas ³ 0.25
mg/kg/día y degeneración difusa de túbulos seminíferos y se observó una
disminución marcada en la espermatogénesis en perros después de dosis repetidas
de 1 mg/kg/día.
DOSIS Y VÍA DE
ADMINISTRACIÓN: CAELYX* tiene
propiedades farmacocinéticas únicas y no deben utilizarse en forma
intercambiable con otras formulaciones de clorhidrato de doxorrubicina.
CAELYX* debe administrarse
solamente bajo supervisión de un oncólogo especialista y por personal
paramédico calificado en la administración de agentes citotóxicos.
Para el tratamiento de cáncer de
ovario (después de falla al tratamiento inicial que contenga platino) y como
tratamiento de primera línea de cáncer de mama metastásico, debe administrarse
a dosis de 50 mg/m2 cada 4 semanas,
mientras la enfermedad no progrese y si el paciente tolera el tratamiento.
Para dosis < 90 mg:
Diluir CAELYX* en 250 ml de solución glucosada al 5%.
Para dosis ³ 90 mg: Diluir CAELYX* en 500 ml de
solución glucosada al 5%.
Para disminuir el riesgo de las
reacciones durante su infusión la dosis inicial se administra a velocidad no
mayor de 1 mg/minuto.
Si no se observan reacciones
durante la infusión, las infusiones de CAELYX* subsecuentes pueden
administrarse en un periodo de 60 minutos.
En los estudios de cáncer de mama,
se permitió la modificación de la infusión para aquellos pacientes que
experimentaran reacciones a la infusión:
5% de la dosis total fue infundida
lentamente en los primeros 15 minutos. Si se toleró sin reacción, la tasa de
infusión fue duplicada en los siguientes 15 minutos. Si se toleró, la infusión
fue completada en la siguiente hora para un tiempo total de infusión de 90
minutos.
Pacientes con sarcoma de Kaposi:
CAELYX* debe administrarse intravenosamente a 20 mg/m2 cada dos a tres semanas.
Deben evitarse los intervalos
menores de 10 días puesto que no puede menospreciar la acumulación del fármaco
e incremento en la toxicidad.
Los pacientes deben ser tratados
durante dos a tres meses para lograr una respuesta terapéutica. El tratamiento
debe continuarse según sea necesario para mantener una respuesta terapéutica.
CAELYX* diluido en 250 ml de
solución glucosada al 5%, se administra como infusión intravenosa de 30
minutos.
Todos los pacientes: Si el
paciente experimenta síntomas o signos tempranos de reacción a la infusión,
suspender inmediatamente la misma y proporcionar los medicamentos adecuados
(antihistamínicos y/o esteroides de acción corta) y reiniciar a una velocidad
menor.
Nunca se administre como inyección
en bolo o solución sin diluir. Se recomienda que la línea de infusión de
CAELYX* sea conectada al puerto lateral de una infusión intravenosa de solución
glucosada al 5% para lograr una mayor dilución y minimizar el riesgo de
trombosis y extravasación.
CAELYX* no debe administrarse por
vía intramuscular o subcutánea. No usarse con filtros en la línea.
Para manejar efectos adversos como
eritrodisestesia palmo-plantar (EPP), estomatitis o toxicidad hematológica, la
dosis puede ser reducida o retardada.
En las tablas inferiores se da una
guía para modificación de la dosis de CAELYX*secundaria a estos efectos
adversos. Los grados de toxicidad utilizados en estas tablas se basan en los
Criterios de Toxicidad Común del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTC).
Las tablas para EPP y estomatitis
han mostrado un esquema para modificación de la dosis en estudios clínicos de
tratamiento de cáncer de ovario (modificación de la semana 4 del ciclo de
tratamiento): si estas manifestaciones de toxicidad se presentan en pacientes
con SIDA-SK, la dosis de tratamiento recomendada de 2-3 semanas puede
modificarse de manera similar.
Las tablas para toxicidad
hematológica proveen un esquema para modificación de la dosis solamente para el
tratamiento de pacientes con cáncer de ovario o cáncer de mama. La modificación
de dosis en pacientes con SIDA-SK se encuentra en Reacciones secundarias y
adversas.
Guía para la modificación de dosis de CAELYX*:
Eritrodisestesia palmo-plantar
|
|
Semana
después de la dosis previa de CAELYX*
|
|
Grados de toxicidad después
|
|
|
|
|
de la dosis previa de CAELYX*
|
Semana
4
|
Semana
5
|
Semana
6
|
|
Eritema
leve, edema o descamación
|
Administrar
nuevamente a me-
|
Administrar
nuevamente a
|
Disminuir
la dosis 25% y regre-
|
|
que
no interfiere con las actividades
|
nos
que el paciente haya tenido
|
menos
que el paciente haya
|
sar
a intervalo de administra-
|
|
cotidianas.
|
previamente
toxicidad, grados
|
tenido
previamente toxicidad,
|
ción
de 4 semanas.
|
|
|
3
ó 4, en tal caso, esperar una
|
grados
3 ó 4, en tal caso,
|
|
|
|
semana
adicionalmente.
|
esperar
una semana adicio-
|
|
|
|
|
nalmente.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Eritema,
descamación o edema que
|
Esperar
una semana adicional.
|
Esperar
una semana adicional.
|
Disminuir
la dosis 25% y regre-
|
|
interfiere,
pero no impide la activi-
|
|
|
sar
a intervalo de administra-
|
|
dad
física normal; pequeñas vesícu-
|
|
|
ción
de 4 semanas.
|
|
las o ulceraciones
menores de 2 cm
|
|
|
|
|
de diámetro.
|
|
|
|
|
Vesículas, ulceración
o edema que
|
Esperar una semana
adicional.
|
Esperar una semana
adicional.
|
Suspender
tratamiento.
|
|
interfiere con
caminar o actividades
|
|
|
|
|
diarias normales; no
puede utilizar
|
|
|
|
|
ropa habitual.
|
|
|
|
|
Proceso difuso o local que causa
|
Esperar una semana adicional.
|
Esperar una semana adicional.
|
Suspender tratamiento.
|
|
complicaciones infecciosas o
|
|
|
|
|
requiere de hospitalización.
|
|
|
|
Estomatitis
|
|
Semana
después de la dosis previa de CAELYX*
|
|
Grados de toxicidad
|
Semana
4
|
Semana
5
|
Semana
6
|
|
Úlceras
no dolorosas, eritema o
|
Administrar
nuevamente a me-
|
Administrar
nuevamente a me-
|
Disminuir
la dosis 25% y regre-
|
|
dolor
leve.
|
nos
que el paciente haya tenido
|
nos
que el paciente haya teni-
|
sar
a intervalo de administra-
|
|
|
previamente
toxicidad, grados
|
do
previamente toxicidad, gra-
|
ción de 4 semanas o suspender-
|
|
|
3
ó 4 en tal caso, esperar una
|
dos
3 ó 4, en tal caso, esperar
|
el
medicamento de acuerdo
|
|
|
semana
adicionalmente.
|
una
semana adicionalmente.
|
con
la evaluación del médico.
|
|
Eritema doloroso,
edema o úlceras,
|
Esperar una
semana adicional.
|
Esperar una
semana adicional.
|
Disminuir la
dosis 25% y re-
|
|
pero puede comer.
|
|
|
gresar a
intervalo de adminis-
|
|
|
|
|
tración de 4
semanas o sus-
|
|
|
|
|
pender el
medicamento de
|
|
|
|
|
acuerdo con la
evaluación del
|
|
|
|
|
médico.
|
|
Eritema doloroso,
edema o úlceras,
|
Esperar una
semana adicional.
|
Esperar una
semana adicional.
|
Suspender
tratamiento.
|
|
no puede comer.
|
|
|
|
|
Requiere soporte
parenteral o
|
Esperar una
semana adicional.
|
Esperar una
semana adicional.
|
Suspender
tratamiento.
|
|
enteral.
|
|
|
|
Toxicidad hematológica-manejo de
pacientes con cáncer de ovario o cáncer de mama
|
Grado
|
Neutrófilos
absolutos (NA)
|
Plaquetas
|
Modificación
|
|
1
|
1,500-1,900
|
75,000-150,000
|
Reiniciar el
tratamiento sin modificación de dosis.
|
|
2
|
1,000-< 1,500
|
50,000-< 75,000
|
Esperar hasta que NA >
1,500 y plaquetas > 75,000; reiniciar
|
|
|
|
|
sin reducción de
dosis.
|
|
3
|
500-< 1,000
|
25,000-< 50,000
|
Esperar hasta que NA >
1,500 y plaquetas > 75,000; reiniciar
|
|
|
|
|
sin reducción de
dosis.
|
|
4
|
<
500
|
<
25,000
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Esperar hasta que NA > 1,500 y
plaquetas > 75,000; dismi-
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nuir la dosis 25% o continuar con la dosis
completa con apo-
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yo con citocinas.
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Pacientes con menoscabo de la función hepática: La
farmacocinética de CAELYX*, determinada en un número pequeño de pacientes con
niveles elevados de bilirrubina total, no difirió de los pacientes con niveles
normales de bilirrubina total; sin embargo, hasta que se obtenga más
experiencia, la dosificación de CAELYX* en pacientes con alteración de la
función hepática, de acuerdo a los estudios clínicos de mama y ovario debe
reducirse como sigue:
Si la
bilirrubina es > 3.0 mg/dl, la primera dosis se reduce en 50%. Si el
paciente tolera bien la primera dosis sin incremento en bilirrubinas séricas o
enzimas hepáticas, la dosis del ciclo 2 puede incrementarse al siguiente nivel
de dosis, ejemplo, si se redujo 25% en la primera dosis, incrementar a dosis
completa para el ciclo 2; si se redujo 50% en la primera dosis, incrementar a
75% o dosis completa para el ciclo 2. La dosis puede incrementarse a una dosis
completa para los ciclos subsecuentes si se tolera. CAELYX* puede administrarse
a pacientes con metástasis hepáticas con elevación concurrente de bilirrubinas
y enzimas hepáticas hasta 4 veces el límite superior sobre el rango normal.
Previo a la administración de CAELYX* se debe evaluar la función hepática
usando pruebas de laboratorio convencionales como ALAT/ASAT, fosfatasa alcalina
y bilirrubinas.
Pacientes
con menoscabo de la función renal: Debido a que la doxorrubicina se
metaboliza en el hígado y se excreta en la bilis, no debe requerirse
modificación en la dosis de CAELYX*.
El
análisis basado en la población confirma que en los rangos de función renal
evaluada (estimada por depuración de creatinina 30-156 ml/min) no altera la
farmacocinética de CAELYX*. No se dispone de datos farmacocinéticos en
pacientes con depuración de creatinina de menos de 30 ml/min.
Pacientes con esplenectomía y SIDA-SK: Debido a que
no se cuenta con experiencia del uso de CAELYX* en pacientes con esplenectomía,
no se recomienda el tratamiento.
Pacientes pediátricos: Datos
limitados de estudios fase I sobre seguridad indican que dosis mayores de
60 mg/m² cada 4 semanas son bien toleradas por pacientes pediátricos; sin
embargo, la efectividad en pacientes menores de 18 años no ha sido establecida.
Pacientes geriátricos: El
análisis en la población demuestra que el rango de edad estudiado (21-75 años)
no altera significativamente la farmacocinética de CAELYX*.
Instrucciones de uso/manejo: No
usar este producto si presenta evidencias de precipitación o cualquier material
particulado.
Debe tenerse cuidado con el manejo
de la solución de CAELYX*. Se requiere utilizar guantes. Si CAELYX* está en
contacto con piel o mucosas, lavar inmediata y vigorosamente con jabón y agua.
CAELYX* debe manejarse y desecharse de forma consistente como en el de otros
medicamentos anticancerosos.
Determinar la dosis de CAELYX* a
ser administrada (basado en las recomendaciones de dosis y la superficie
corporal del paciente). Tomar el volumen apropiado de CAELYX* en una jeringa
estéril. La técnica aséptica debe ser estrictamente observada debido a que
CAELYX* no cuenta con ningún agente conservador o bacteriostático.
La dosis apropiada de CAELYX* debe
ser diluida en 250 ml de solución glucosada al 5% antes de la
administración. Para dosis menores de 90 mg diluir CAELYX* en 250 ml, para
dosis ³ 90 mg, diluir CAELYX* en 500 ml
de solución glucosada al 5%.
El uso de cualquier otro diluyente
que no sea solución glucosada al 5% para infusión o la presencia de cualquier
agente bacteriostático como alcohol bencílico puede provocar la precipitación
de CAELYX*.
Se recomienda que la línea de
infusión de CAELYX* sea conectada a través del puerto lateral de una infusión
intravenosa de solución glucosada al 5%. No usar líneas con filtro.
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosificación aguda con clorhidrato de
doxorrubicina empeora los efectos tóxicos de mucositis, leucopenia y
trombocitopenia. El tratamiento de la sobredosis aguda de pacientes severamente
mielosuprimidos consiste en hospitalización, antibióticos, transfusiones de
plaquetas y granulocitos, y tratamiento sintomático de mucositis.
PRESENTACIONES:
Caja de cartón con un frasco ámpula de 25 ml.
Caja de cartón con un frasco ámpula de 10 ml.
RECOMENDACIONES
SOBRE ALMACENAMIENTO: El frasco
ámpula debe almacenarse entre 2 y 8°C. No se congele.
Después de la dilución con solución
glucosada al 5% para infusión intravenosa, la solución de CAELYX* diluida debe
usarse inmediatamente. El producto diluido que no sea usado inmediatamente debe
almacenarse entre 2 y 8°C durante no más de 24 horas. Los viales parcialmente
utilizados deberán desecharse.
LEYENDAS
DE PROTECCIÓN:
No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere
receta médica. No se use este producto si muestra evidencia de precipitación o
cualquier otro material particulado. Este producto deberá reconstituirse
en 250 ml de solución glucosada al 5% antes de
su administración. Este producto sólo debe
administrarse en clínicas y hospitales bajo
supervisión médica continua. Este medicamento
debe ser administrado únicamente por médicos
especialistas en oncología y por personal paramédico
con experiencia en quimioterapia antineoplásica.
Reg. Num.
175M98, S. S. A.
GEAR-03361200749/RM2003
