Hepatron® c
Solución inyectable y cápsulas
Terapia combinada para hepatitis C
(Interferón alfa-2b y ribavirina)
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
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Cada
CÁPSULA contiene:
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Ribavirina
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200 mg
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Excipiente,
c.b.p. 1 cápsula.
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Cada
frasco ámpula contiene:
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Interferón
alfa-2b recombinante
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18
M.U.I.
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Vehículo,
c.b.p. 3 ml.
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INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Hepatron®
C está indicado para el tratamiento de pacientes con hepatitis C crónica
que no han sido tratados previamente con interferón alfa o que han recaído
después de haber respondido previamente a la monoterapia con interferón alfa.
Los pacientes deben tener 18 años o más y presentar enfermedad hepática
compensada.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: La ribavirina es un nucleósido análogo que ha
demostrado tener actividad in vitro contra algunos virus RNA y DNA. La
ribavirina y sus nucleótidos intracelulares o metabolitos, a concentraciones
fisiológicas, no han mostrado inhibir enzimas específicas del virus C de la
hepatitis ni replicación del mismo. La monoterapia con ribavirina no tiene
ningún efecto en la eliminación del virus C (HCV-RNA) ni mejora las
alteraciones histológicas después de 6 a 12 meses de tratamiento y 6 meses de
seguimiento. Sin embargo, cuando se utiliza en combinación con interferón
alfa-2b en el tratamiento de la hepatitis C crónica, incrementa hasta 10 veces
la eficacia del interferón alfa-2b solo. Este aumento en eficacia incluye
negatividad sostenida de HCV-RNA detectado en suero, mejoría de cambios
inflamatorios del hígado y normalización de ALAT.
Los
estudios de farmacocinética con una dosis y dosis múltiples en pacientes
adultos con hepatitis C crónica, han demostrado que la ribavirina se absorbe
rápidamente y en forma completa después de la administración oral; sin embargo,
debido a un primer paso metabólico, la biodisponibilidad absoluta es de 64%.
Existe relación lineal entre la dosis y la magnitud del AUC (área bajo la
curva) después de administrar dosis únicas de ribavirina de 200 a 1,200 mg.
Después de dosis múltiples, se presenta acumulación de ribavirina en plasma,
seis veces más que la observada después de administrar una dosis. Después de la
administración de 600 mg dos veces al día, se requieren 4 semanas para
alcanzar una concentración constante en plasma de 2,200 ng/ml. Después de
suspender la dosis, la vida media fue de 298 horas (12 días), lo que
probablemente refleja eliminación lenta de compartimentos no plasmáticos.
El
transporte de ribavirina en compartimentos no plasmáticos se ha estudiado más
extensamente en eritrocitos y ocurre a través de un transportador de
nucleósidos que se encuentra presente virtualmente en todas las células y que
explicaría el extenso volumen de distribución del medicamento. No se une a
proteínas plasmáticas.
La ribavirina tiene dos vías de metabolismo: fosforilación
reversible en células nucleadas y un proceso que invo-
lucra la degradación e hidrólisis de amidas para producir metabolitos triazol
carboxamida y ácido carboxílico,
que se excretan en riñón. Después de la administra-
ción de ribavirina marcada con C14,
61% se elimina en orina y heces en un lapso de 336 horas (14 días).
Aproximadamente 17% de la dosis se elimina sin cambios. El metabolismo de
ribavirina no involucra enzimas del citocromo P-450.
El interferón alfa-2b se produce
por técnicas de ADN recombinante. El interferón alfa-2b recombinante es una
proteína soluble en agua, con un peso molecular aproximado de 19,300 daltons.
Se obtiene a partir de un clon de E.coli que contiene un plásmido
manipulado genéticamente con un gen de interferón alfa-2b leucocitario humano.
Los interferones ejercen su
actividad al unirse a receptores específicos de membrana en la superficie
celular. Estudios con otros interferones han demostrado que son
especie-específicos.
Los resultados de varios estudios
indican que una vez unido a la membrana celular, el interferón inicia una
secuencia compleja de procesos intracelulares que incluyen la inducción de
ciertas enzimas. Este proceso es respon-
sable, al menos en parte, de las diversas respuestas ce-
lulares al interferón. El interferón alfa-2b recombinante inhibe la replicación
viral in vitro e in vivo.. Aunque se desconoce su mecanismo
exacto de acción, parece alterar el metabolismo de la célula infectada. Esta
acción inhibe la replicación o si ocurre, la progenie de viriones son incapaces
de abandonar la célula.
Las cápsulas de ribavirina deben
utilizarse únicamente con interferón alfa-2b.
CONTRAINDICACIONES: Historia de hipersensibilidad a ribavirina o a
cualquier componente de su cápsula, al interferón alfa-2b o a cualquier
componente de la solución inyectable, o a cualquier interferón alfa.
Historia de enfermedad cardiaca
severa preexistente, incluyendo angina inestable o enfermedad cardiaca no
controlada, durante los seis meses previos (véase Precauciones generales).
HepatrOn®C
no debe utilizarse en mujeres embarazadas o en hombres cuyas parejas estén
embarazadas. Se deben extremar precauciones para evitar el embarazo en mujeres
o en las parejas de hombres que se encuentren en tratamiento con HepatrOn®C. No se debe iniciar
tratamiento con HepatrOn®C hasta
que se cuente con una prueba de embarazo negativa inmediatamente antes de
iniciar el tratamiento. Las mujeres que potencialmente se puedan embarazar y
los hombres, deben utilizar dos métodos efectivos de anticoncepción durante el
tratamiento y durante 6 meses después de que haya concluido el tratamiento
(véase Precauciones generales y Restricciones de uso durante el embarazo y la
lactancia).
Mujeres que amamantan a sus bebés.
Hemoglobinopatías (ejemplo,
talasemia, anemia drepanocítica).
Enfermedad severa y debilitante
coexistente, incluyendo pacientes con insuficiencia renal crónica o depuración
de creatinina menor de 50 ml/min.
Epilepsia y/o compromiso del
sistema nervioso central (véase Precauciones generales).
Existencia o historia de afección
psiquiátrica grave, particularmente depresión grave, ideas suicidas o intentos
de suicidio.
Cirrosis hepática descompensada.
Pacientes en tratamiento o que
hayan recibido tratamiento reciente con inmunosupresores, excluyendo suspensión
reciente de esteroides.
Hepatitis autoinmune o historia de
enfermedad auto-
inmune.
Pacientes trasplantados con
inmunosupresión.
Enfermedad tiroidea preexistente,
a menos que esté controlada con tratamiento convencional.
PRECAUCIONES
GENERALES: Con base en los resultados de estudios clínicos, el uso
de ribavirina como monoterapia no es efectivo, por lo que no se debe utilizar
sola. La seguridad y eficacia del tratamiento combinado se ha establecido
solamente con la combinación de ribavirina e interferón alfa-2b. Existen
variaciones entre las diferentes marcas de interferón en dosis, vías de administración
y efectos adversos. Por ello, solamente el interferón alfa-2b debe utilizarse
en combinación con ribavirina.
Hemólisis: Se observó
disminución de los niveles de hemoglobina < 10 g/dl en 10% (113/1,176) de
los pacientes tratados con Hepatron®C
en estudios clínicos. Aunque la ribavirina no tiene efectos
cardiovasculares directos, la anemia asociada con ribavirina puede producir
deterioro de la función cardiaca, exacerbación de síntomas de enfermedad
coronaria o ambas. Por ello, el tratamiento con Hepatron®C debe administrarse con precaución en
pacientes con enfermedad cardiaca preexistente (véase Contraindicaciones). Es
necesario hacer una evaluación cardiaca antes de iniciar el tratamiento
combinado y vigilar clínicamente durante el tratamiento; si ocurriera algún
deterioro, se debe suspender la terapia (véase Dosis y vía de administración).
Hipersensibilidad aguda: En
caso de presentarse una reacción de hipersensibilidad (ejemplo, urticaria,
angioedema, broncoconstricción, anafilaxia) se debe suspender el tratamiento
con Hepatron®C y establecer
el tratamiento médico apropiado. La presencia de rash o eritema transitorio no
requiere la suspensión del tratamiento.
Riesgo teratogénico:
Datos preclínicos: En todas
las especies estudiadas se ha demostrado el potencial teratogénico y/o
embriotóxico de la ribavirina, el cual ha ocurrido utilizando una décima o
vigésima parte de la dosis recomendada en humanos.
Mujeres: El tratamiento con
ribavirina no debe utilizarse en embarazadas y no se debe iniciar hasta que se
obtenga una prueba de embarazo negativa. Las mujeres que potencialmente puedan
embarazarse y los hombres, deben utilizar medidas anticonceptivas efectivas
durante el tratamiento y por un periodo de seis meses después de haber
suspendido el mismo; es conveniente hacer una prueba de embarazo mensual
durante este tiempo. Si
ocurriera un embarazo durante el tratamiento o durante los seis meses
posteriores, se debe informar a la pacien-
te del riesgo teratogénico potencial de la ribavirina en
el feto.
Hombres: La ribavirina se
acumula dentro de las células y es eliminada lentamente. Se desconoce si la
ribavirina localizada en los espermatozoides puede ejercer su acción
teratogénica sobre el óvulo fertilizado. En estudios en animales, la ribavirina
produjo cambios en espermatozoides con dosis inferiores a la dosis clínicamente
útil. Por esta razón, se debe insistir que los hombres y las mujeres que sean
pareja sexual de pacientes masculinos en tratamiento, practiquen medidas
anticonceptivas efectivas durante el tratamiento con ribavirina y durante un
mínimo de 6 meses después de suspender el tratamiento.
Pacientes mujeres y hombres:
Debido a que siempre existe la posibilidad de un embarazo, se recomienda el uso
de dos métodos anticonceptivos efectivos, uno en cada miembro de la pareja.
Hepatron®
C debe utilizarse con cautela en pacientes con enfermedades debilitantes como
enfermedad pulmonar (ejemplo: enfermedad pulmonar obstructiva crónica) o
diabetes mellitus con tendencia a la cetoacidosis. También debe tenerse
precaución en pacientes con trastornos de la coagulación (ejemplo: tromboflebitis,
embolismo pulmonar) o mielosupresión severa.
Interferón alfa-2b inyectable tiene
m-cresol como conservador; algunos pacientes pueden presentar reacciones
alérgicas a este ingrediente.
Función hepática: Rara vez
se ha observado hepatotoxicidad con interferón alfa-2b, incluyendo algunos
casos fatales. Cualquier paciente que desarrolle anormalidades significativas
de la función hepática durante el tratamiento, debe ser vigilado estrechamente.
Si los síntomas o signos progresan, debe suspenderse el tratamiento.
Puede ocurrir hipotensión durante
el tratamiento, o hasta dos días después, con interferón alfa-2b inyectable
y ser necesario administrar tratamiento de apoyo. Se debe mantener una
hidratación adecuada ya que se ha observado hipotensión en relación con la
depleción de líquidos en algunos pacientes. Puede ser necesario administrar
tratamiento con líquidos parenterales.
Fiebre: La fiebre puede
estar asociada al síndrome parecido a la gripe que se observa comúnmente
durante el tratamiento con interferón; sin embargo, si persiste se deben
descartar otras causas.
Alteraciones pulmonares: En
raras ocasiones se han observado infiltrados pulmonares, neumonitis y neumonía,
incluyendo fallecimientos en pacientes tratados con interferón alfa o aquéllos
tratados con interferón alfa-2b. La etiología no ha sido establecida. En
cualquier paciente que desarrolle fiebre, tos, disnea o cualquier otro síntoma
respiratorio, se deberá tomar una placa de tórax. Si la radiografía muestra
infiltrados pulmonares o si existe evidencia de alteración de la función
respiratoria, el paciente deberá ser vigilado estrechamente y, de ser
necesario, suspenderse el tratamiento con interferón alfa. Estos síntomas han
sido informados con mayor frecuencia cuando se administra shosaikoto, una
medicina herbolaria china, concomitantemente con interferón alfa.
Cambios oculares: Muy rara
vez se han descrito hemorragias retinianas, exudados algodonosos y obstrucción
venosa o arterial retiniana en algunos pacientes tratados con interferón alfa.
No se ha establecido la etiología. Al parecer, estos eventos ocurren después
del uso prolongado del medicamento (meses), aunque eventualmente, pueden
ocurrir después de tratamientos por tiempo corto. Cualquier paciente que
refiera cambios en la agudeza o en los campos visuales, o que informe algún
otro síntoma oftalmológico, debe ser examinado por el especialista. Se
recomienda también, un examen ocular basal antes de iniciar el tratamiento con
interferón alfa-2b en pacientes con diabetes mellitus, ya que las alteraciones
informa-das con este tratamiento, deben diferenciarse de las que se observan en
la retinopatía diabética o hipertensiva.
Sistema nervioso central y
psiquiátrico: Los pacientes con afección psiquiátrica preexistente,
especialmente depresión o antecedentes de enfermedad psiquiátrica grave, no
deben ser tratados con interferón. Se han observado efectos neurológicos
severos como depresión, confusión e intento suicida, psicosis con alucinaciones
y comportamiento agresivo, durante el tratamiento con interferón alfa-2b. Si se
observan efectos graves sobre el sistema nervioso central, el tratamiento debe
suspenderse. El médico tratante debe tener siempre en mente la gravedad
potencial de estos efectos adversos.
Cardiovascular: La
presentación de hipertensión y arritmias supraventriculares, dolor torácico e
infarto de miocardio se ha asociado con el tratamiento con interferones alfa.
Los
pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva, infarto del
miocardio y/o arritmias previas o actuales, deben ser vigilados estrechamente.
En los pacientes con anormalidades cardiacas preexistentes, se debe practicar
electrocardiograma previo y durante el tratamiento. Las arritmias,
principalmente supraventriculares, generalmente responden a la terapia
convencional, pero puede ser necesaria la suspensión de interferón alfa‑2b.
Otros:
Se ha descrito exacerbación de psoriasis con interferón, por lo que
interferón alfa-2b puede utilizarse en pacientes con psoriasis únicamente si
los posibles beneficios justifican los riesgos potenciales.
Los
datos preliminares pueden indicar que el tratamiento con interferón alfa-2b se
asocia con un riesgo mayor de rechazo de injertos (trasplantes de hígado y
riñón).
Se ha
reportado el desarrollo de diferentes tipos de auto-anticuerpos durante el
tratamiento con interferones alfa. Las manifestaciones clínicas de enfermedad
autoinmune durante el tratamiento con interferón pueden presentarse más
frecuentemente en los pacientes predispuestos al desarrollo de este tipo de
padecimientos.
El tratamiento con interferón
alfa-2b debe suspenderse en pacientes que desarrollen anormalidades tiroideas
durante el tratamiento, si la función tiroidea no puede controlarse
médicamente.
Laboratorio: Se deben
practicar pruebas de hematología y bioquímica de rutina (citología hemática
completa con diferencial, cuenta de plaquetas, electrólitos, creatinina
sérica, pruebas de función hepática), antes de iniciar tratamiento con HepatrOn® C. Los niveles basales
aceptables que deben considerarse como guía antes de iniciar un tratamiento
combinado, incluyen:
Hemoglobina: ³ 12 g/dl (mujeres) y ³ 13 g/dl (hombres).
Plaquetas: ³ 100,000/mm3.
Neutrófilos: ³ 1,500/mm3.
TSH: Niveles normales.
Estas evaluaciones de laboratorio
deben hacerse previo al tratamiento, en las semanas 2 y 4 del mismo y
periódicamente después, de acuerdo con la respuesta clínica y evolución. En
mujeres que potencialmente puedan embarazarse, debe hacerse una prueba de
embarazo cada mes durante el tratamiento y 6 meses después.
Debido a la hemólisis, puede
ocurrir un aumento en las concentraciones de ácido úrico durante la
administración de ribavirina, por lo que se debe vigilar estrechamente la
probabilidad de gota en pacientes predispuestos.
Uso en insuficiencia hepática: No
parece haber interacción farmacocinética entre la ribavirina y la función
hepática. Por consiguiente, no es necesario ajustar el tratamiento en pacientes
con insuficiencia hepática.
Uso pediátrico: No se ha
establecido la seguridad y eficacia en pacientes en edad pediátrica. Por ello,
no se recomienda su uso en menores de 18 años.
Uso en ancianos: Debido a
que la función hepática y renal pueden estar disminuidas en ancianos, deben
evaluarse antes de iniciar tratamiento con HepatrOn®
C.
Manejo de automóviles y
maquinaria: Los pacientes que desarrollan fatiga, somnolencia o confusión
durante el tratamiento, deben ser instruidos para evitar manejar u operar
maquinaria pesada.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
La ribavirina es embriotóxica
y/o teratogénica en estudios en ratas y conejos utilizando dosis menores que
las recomendadas clínicamente. Se han observado malformaciones en el cráneo,
paladar, ojos, mandíbulas, esqueleto y tracto gastrointestinal. La incidencia y
severidad de los efectos teratogénicos crece al aumentar la dosis. La sobrevida
de fetos y crías es menor. En estudios convencionales de
embriotoxicidad/teratogenicidad en ratas y conejos, las dosis fueron menores
que las que se proponen para uso clínico (0.3 mg/kg/día, tanto para ratas como
conejos; aproximadamente 0.06 veces la dosis cada 24 horas recomendada en
humanos). No se ha observado toxicidad o efectos en las crías en un estudio de
toxicidad perinatal/posnatal en ratas a las que se les administró una dosis de
1 mg/kg/día (dosis estimada equivalente en humanos de 0.17 mg/kg/día basada en
superficie corporal ajustada para un adulto de 60 kg de peso; aproximadamente
0.01 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos).
Las mujeres que potencialmente
puedan embarazarse y sus parejas masculinas, no deben recibir tratamiento con Hepatron® C a menos que utilicen
medidas anticonceptivas efectivas durante todo el periodo de tratamiento y los
seis meses posteriores (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).
El interferón alfa-2b ha
demostrado tener efectos abortivos en Macaca mulatta (monos Rhesus)
con 90 y 180 veces la dosis recomendada intramuscular o subcutánea de 2
millones U.I./m2. En todos los
grupos tratados (7.5, 15 y 30 millones de U.I./kg) se presentaron abortos, con
significado estadístico entre el control y los grupos con las dosis medias y
elevadas (correspondientes de 90 a 180 veces la dosis recomendada de 2 millones
de U.I./m2). No existen
estudios en mujeres embarazadas.
Lactancia: Se desconoce si
los componentes de Hepatron® C
se excretan en la leche materna. Debido al riesgo potencial de producir
reacciones adversas en los lactantes, se deberá valorar y suspender la
lactancia o el tratamiento, tomando en cuenta la importancia de éste para la
madre.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La seguridad de la combinación de HepatrOn® C se evaluó analizando
la base de datos integrada de 1,183 pacientes tratados con esta asociación de
medicamentos. En esta base se incluyeron 173 pacientes que presentaron recaída
después de una respuesta inicial satisfactoria con interferón alfa y 1,010
pacientes que no habían recibido interferón antes de la terapia combinada.
La
mayoría de los eventos adversos fueron de intensidad leve o moderada y no
impidieron continuar con el tratamiento combinado. Se informaron eventos
adversos graves en 16% de los pacientes. El tipo y frecuencia de los eventos
adversos con el tratamiento combinado son consistentes con el perfil de
seguridad ya conocido de interferón alfa-2b y los efectos adversos asociados
con la ribavirina.
Los
eventos adversos fueron informados con mayor frecuencia por los pacientes no
expuestos previamente al interferón, en comparación con los que presentaron
recaída después de recibir interferón. Los eventos adversos incluidos en la
tabla, describen los informados por pacientes tratados con Hepatron® C o con interferón
alfa-2b por sí solo, por 48 semanas, representando los grupos terapéuticos en
los cuales estos eventos se informaron con mayor frecuencia. Una duración menor
del tratamiento o el tratamiento en pacientes en recaída del interferón,
probablemente dé lugar a una incidencia menor de informes de eventos adversos.
La
hemólisis define la toxicidad de la terapia con ribavirina. Sin embargo, ningún
paciente tuvo que suspender el tratamiento únicamente por disminución de la
hemoglobina. La disminución de hemoglobina ³ 2
g/dl, > 3 g/dl y > 4 g/dl, se observó en 31%, 27% y 23% de los pacientes,
respectivamente, durante el periodo de 48 semanas de tratamiento. Estas fueron
similares a las incidencias de reducción de hemoglobina en pacientes tratados
por 24 semanas solamente. En la mayoría de los casos, la reducción de
hemoglobina ocurrió al principio del periodo de tratamiento y se estabilizó
concurrentemente con un aumento compensatorio en los reticulocitos. Los niveles
de hemoglobina disminuyeron por debajo de 10 g/dl únicamente en 14% de los
pacientes tratados con Hepatron®
C, independientemente de la duración del tratamiento, lo que indica que la
hemólisis fue menor con el tratamiento combinado, al adherirse a la guía de
manejo proporcionada para estos casos (véase Lineamientos para modificar la
dosis en Dosis y vía de administración).
La
reducción o interrupción de la dosis por un evento adverso ocurrió en 12%
(20/173) de los pacientes con recaída después de recibir interferón por 24
semanas, y en 21% de la población no expuesta al interferón, tratados por 48
semanas. La anemia fue la primera causa de reducción de la dosis. El
tratamiento fue suspendido debido a un evento adverso en 6% de los pacientes en
el grupo de recaída tratados por 24 semanas, y en 20% de los no expuestos al
interferón tratados por 48 semanas.
La
incidencia de eventos adversos psiquiátricos graves y potencialmente fatales
fue reducida en los estudios clínicos, independientemente del grupo de
tratamiento. En pacientes que recibieron tratamiento con ribavirina más
interferón alfa-2b (comparados con los que recibieron interferón alfa-2b
por sí solo), se registraron eventos graves en 3.6% en comparación con 2.2% de
los pacientes; los eventos potencialmente fatales ocurrieron en 1% frente a
< 1% de pacientes. Estos eventos incluyeron tres pacientes tratados con Hepatron® C, que intentaron suicidarse y
otros 9 que presentaron ideas suicidas; en comparación, tres pacientes tratados
con interferón alfa-2b por sí solo, presentaron ideas suicidas.
Eventos
adversos relacionados con el tratamiento
(³ 5% de incidencia)*
|
|
Interferón
alfa-2b
|
Interferón
alfa-2b
|
|
|
+
ribavirina
|
48
semanas
|
|
|
48
semanas
|
(N
= 503)
|
|
|
(N
= 505)
|
|
|
Órgano/Sistema
|
%
|
%
|
|
Trastornos en el
sitio
|
|
|
|
de la aplicación
|
|
|
|
Inflamación en el
sitio
|
|
|
|
de la inyección
|
8%
|
12%
|
|
Reacción en el sitio
|
|
|
|
de la inyección
|
5%
|
7%
|
|
Sistema nervioso
|
|
|
|
autónomo
|
|
|
|
Boca seca
|
7%
|
6%
|
|
Aumento en la
|
|
|
|
sudación
|
8%
|
6%
|
|
Síntomas generales
|
|
|
|
Astenia
|
21%
|
20%
|
|
Dolor en el pecho
|
7%
|
4%
|
|
Fatiga
|
54%
|
55%
|
|
Fiebre
|
34%
|
35%
|
|
Cefalea
|
55%
|
57%
|
|
Síntomas gripales
|
24%
|
29%
|
|
Síntomas generales
|
|
|
|
Malestar
|
7%
|
5%
|
|
Rigores
|
29%
|
26%
|
|
Dolor en el cuadrante
|
|
|
|
superior derecho
|
7%
|
8%
|
|
Pérdida de peso
|
14%
|
7%
|
|
Sistema nervioso
|
|
|
|
central/periférico
|
|
|
|
Mareos
|
15%
|
12%
|
|
Parestesias
|
5%
|
5%
|
|
Gastrointestinal
|
|
|
|
Dolor abdominal
|
13%
|
15%
|
|
Anorexia
|
22%
|
16%
|
|
Diarrea
|
16%
|
18%
|
|
Dispepsia
|
11%
|
6%
|
|
Náusea
|
34%
|
23%
|
|
Vómito
|
7%
|
7%
|
|
Musculosquelético
|
|
|
|
Artralgias
|
25%
|
28%
|
|
Dolor
|
|
|
|
musculosquelético
|
18%
|
20%
|
|
Mialgias
|
44%
|
50%
|
|
Psiquiátricos
|
|
|
|
Agitación
|
5%
|
5%
|
|
Ansiedad
|
12%
|
10%
|
|
Disminución en la
|
|
|
|
concentración
|
11%
|
11%
|
|
Depresión
|
29%
|
25%
|
|
Labilidad emocional
|
8%
|
6%
|
|
Insomnio
|
35%
|
24%
|
|
Irritabilidad
|
25%
|
19%
|
|
Nerviosismo
|
4%
|
5%
|
|
Somnolencia
|
4%
|
5%
|
|
Hematológicos
|
|
|
|
Anemia
|
15%
|
< 1
|
|
Neutropenia
|
9%
|
6%
|
|
Respiratorio
|
|
|
|
Tos
|
9%
|
7%
|
|
Disnea
|
13%
|
8%
|
|
Faringitis
|
11%
|
6%
|
|
Rinitis
|
6%
|
4%
|
|
Piel y apéndices
|
|
|
|
Alopecia
|
29%
|
30%
|
|
Prurito
|
21%
|
9%
|
|
Eritema
|
19%
|
6%
|
|
Piel seca
|
12%
|
6%
|
|
Trastornos de los
|
|
|
|
mecanismos de
|
|
|
|
resistencia
|
|
|
|
Infección viral
|
6%
|
5%
|
|
Órganos de los
|
|
|
|
sentidos
|
|
|
|
Alteraciones del
|
|
|
|
sentido del gusto
|
5%
|
3%
|
|
Visión borrosa
|
2%
|
5%
|
Se han reportado efectos adversos
adicionales en pacientes con hepatitis C crónica tratados con interferón
alfa-2b solo, que incluyen: neuropatía, rabdomiólisis que a veces es grave,
insuficiencia renal, diabetes mellitus, empeoramiento de la diabetes mellitus,
hipoglucemia, hipertrigliceridemia, infarto de miocardio, pancreatitis,
alteraciones auditivas y psicosis, incluyendo alucinaciones. En raras ocasiones
se han reportado conducta agresiva y vértigo.
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: En
un estudio de farmacocinética con dosis múltiples de Hepatron® C, no se observaron interacciones farmacocinéticas
entre ribavirina e interferón alfa‑2b.
Ribavirina: Resultados de
estudios in vitro utilizando preparaciones de microsomas de hígado
humano y de rata, indican que el metabolismo de ribavirina no es mediado por
enzimas de citocromo P-450. La ribavirina no inhibe las enzimas de citocromo
P-450.
Los
estudios de toxicidad no ofrecen evidencia de que la ribavirina induzca
enzimas hepáticas. Por consiguiente, hay un potencial mínimo para interacciones
basadas en la enzima P-450.
Efecto
de antiácidos: Aunque la coadministración de 600 mg de ribavirina con un
antiácido que contenía magnesio, aluminio y dimeticona, redujo la
biodisponibilidad de ribavirina en 14%, esto no se consideró como clínicamente
relevante.
Análogos
de nucleósidos: In vitro, la ribavirina demostró inhibir la
fosforilación de zidovudina y estavudina. El significado clínico de estos
hallazgos es desconocido. Sin embargo, estos hallazgos in vitro indican
una posibilidad de que el uso concurrente de las cápsulas de ribavirina con
zidovudina o estavudina podría dar lugar a un aumento de la viremia plasmática
del VIH. Por consiguiente, se recomienda que las concentraciones del RNA del
VIH en plasma se vigilen estrechamente en pacientes tratados con ribavirina
concurrentemente con cualquiera de estos dos agentes.
Si las
concentraciones del RNA de VIH aumentan, debe revalorarse el uso de ribavirina
concomitantemente con inhibidores de la transcriptasa reversa.
El uso
de análogos de nucleósidos, solos o en combinación con otros nucleósidos, ha
resultado en acidosis láctica. Farmacológicamente, la ribavirina incrementa in
vitro los metabolitos fosforilados de los nucleósidos de purinas. Esta
actividad podría potenciar el riesgo de acidosis láctica inducido por
nucleósidos análogos de purinas (ejemplo, didanosina o abacavir).
El
riesgo potencial de interacciones puede persistir hasta por dos meses (cinco
vidas medias para ribavirina) después de la suspensión de ribavirina debido a
la vida media larga.
No
existe evidencia de que la ribavirina interactúa con inhibidores no nucleósidos
de la trascriptasa reversa
o inhibidores de proteasas.
Interferón
alfa-2b: Las interacciones entre interferón alfa-2b y otros fármacos no han
sido completamente evaluadas. Los narcóticos, hipnóticos o sedantes deben
administrarse con precaución concomitantemente con interferón alfa-2b.
Derivados
de xantina: Los interferones pueden afectar el metabolismo oxidativo. Este
hecho debe tenerse en mente cuando se utilizan junto con medicamentos que
emplean esta vía, como la teofilina o aminofilina. Durante el tratamiento
concomitante con este tipo de medicamentos, deben vigilarse estrechamente los
niveles de teofilina.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
En estudios clínicos, la mayoría de los casos con alteraciones de
laboratorio se
manejaron modificando la dosis (véase Dosis y vía de administración).
La mayoría de casos de anemia,
leucopenia, neutropenia, granulocitopenia y trombocitopenia fueron leves
(criterios de la OMS).
Muy raramente se ha reportado
anemia aplásica con el uso de HEPATRON®C.
Se registraron anormalidades de la
función tiroidea (cambios en niveles de TSH) que requirieron intervención
médica, en 3% de los pacientes sin trastorno tiroideo previo.
En algunos pacientes tratados con Hepatron® C se observó un aumento en
los valores de ácido úrico y de bilirrubina indirecta asociado con hemólisis,
pero los valores volvieron a niveles basales a las 4 semanas después de
concluir el tratamiento. Entre los pacientes con concentraciones elevadas de
ácido úrico, solamente dos tratados con Hepatron®
C desarrollaron gota, que no requirió modificación en el tratamiento ni
suspensión de la administración.
Durante el tratamiento con
ribavirina pueden ocurrir cambios en algunos parámetros hematológicos.
La alteración esperada es
disminución de hemoglobina que se inicia una semana después de empezar el
tratamiento y se estabiliza a la cuarta semana. El promedio máximo de
disminución es de 2.8 g/dl.
La hemoglobina regresa a los
niveles pretratamiento de 4 a 8 semanas después de suspender el mismo.
Antes y periódicamente durante la
administración de interferón alfa-2b, deben practicarse pruebas hematológicas y
química sanguínea (citología hemática completa, plaquetas, electrólitos,
enzimas hepáticas, bilirrubinas, albúmina, proteínas y creatinina sérica). En
pacientes con antecedentes de disfunción tiroidea, los niveles de TSH deben
estar en límites normales antes de iniciar tratamiento; cualquier paciente que
desarrolle síntomas relacionados a una posible disfunción tiroidea durante la
terapia, deberá someterse a una evaluación completa de la función tiroidea.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD: La ribavirina es
mutagénica en algunas pruebas de genotoxicidad in vitro e in vivo.
No se
puede excluir un efecto carcinógeno potencial de la ribavirina.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Ribavirina,
cápsulas se administra a la dosis de 1,000 a 1,200 mg diariamente, dividida en
dos dosis por vía oral (mañana y noche), en combinación con interferón alfa-2b
administrado por vía subcutánea a la dosis de 3 millones de unidades, tres
veces por semana (en días alternos).
La
dosis recomendada de ribavirina, cápsulas depende del peso del paciente:
Los
pacientes que pesan £ 75 kg
deben recibir 1,000 mg diarios: 2 cápsulas de 200 mg en la mañana y 3
cápsulas de 200 mg por la noche.
Los
pacientes que pesan ³ 75 kg
deben recibir 1,200 mg diarios: 3 cápsulas por la mañana y 3 cápsulas por
la noche.
La
duración recomendada del tratamiento es de 24 a 48 semanas. La duración debe
individualizarse de acuerdo con las características basales de la enfermedad,
la respuesta al tratamiento y la tolerancia al régimen. Después de 24 semanas
de tratamiento, debe evaluarse la respuesta virológica.
Si esta
respuesta no ha sido lograda al cabo de 24 semanas, debe considerarse suspender
el tratamiento con Hepatron® C.
Interferón
alfa-2b puede administrarse directamente después de retirar la dosis apropiada
del frasco, utilizando jeringas de vidrio esterilizadas o jeringas desechables
de plástico.
Los fármacos parenterales deben inspeccionarse en busca de
partículas en suspensión o alteraciones en la coloración de la solución antes
de administrarse.
Si durante la administración del interferón alfa-2b se
presentan efectos adversos, la dosis puede modificarse (reducción del 50%) o
suspenderse temporalmente hasta la desaparición de los efectos adversos.
Si se desarrolla intolerabilidad persistente o recurrente
después de ajustar la dosis, o progresión de la enfermedad, debe suspenderse la
administración del interferón alfa-2b.
Los siguientes lineamientos para modificar la dosis del
tratamiento combinado se desarrollaron a partir de la experiencia en estudios
clínicos:
Lineamientos
para modificar la dosis
|
|
Reducir
ribavirina
|
Reducir
interferón alfa-2b
|
Suspender
permanentemente
|
|
Laboratorio
|
a
600 mg/día, si:
|
a
1.5 M.U.I./dosis, si:
|
el
tratamiento combinado, si:
|
|
Hemoglobina
|
< 10 g/dl
|
–
|
< 8.5 g/dl
|
|
Hemoglobina en:
pacientes
|
Disminución de ³ 2 g/dl de hemoglobina en
|
< 12 g/dl después
de 4 semanas
|
|
con historia de
enfermedad
|
cualquier periodo de
4 semanas durante el
|
con reducción de
dosis
|
|
cardiaca estable
|
tratamiento
(disminución permanente)
|
|
|
Leucocitos
|
–
|
< 1.5 x 109/l
|
< 1.0 x
109/l
|
|
Neutrófilos
|
–
|
< 0.75
x 109/l
|
< 0.5 x 109/l
|
|
Plaquetas
|
–
|
< 50 x 109/l
|
< 25 x 109/l
|
|
Bilirrubina directa
|
–
|
–
|
2.5 x LSNj
|
|
Bilirrubina indirecta
|
> 5 mg/dl
|
–
|
> 4 mg/dl (por > de 4 semanas)
|
|
Creatinina
|
–
|
–
|
> 2.0
mg/dl
|
|
ALAT/ASAT
|
–
|
–
|
2 x basal y > 10 x LSN©
|
* Cuando se reduzca la dosis a 600
mg/día, el paciente debe recibir una cápsula de 200 mg en la mañana y dos
cápsulas de 200 mg por la tarde.
j Límite superior normal.
Debido a
la hemólisis asociada con el tratamiento con ribavirina, existen algunos
lineamientos necesarios en pacientes con historia de enfermedad cardiovascular
estable. En estos pacientes, se requiere una reducción permanente de la dosis
si la hemoglobina disminuye ³ 2 g/dl,
durante cualquier periodo de 4 semanas. Además, si la hemoglobina permanece <
12 g/dl, 4 semanas después de reducir la dosis, se debe suspender el
tratamiento con ribavirina.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O
INGESTA ACCIDENTAL: En estudios
clínicos con Hepatron® C
(ribavirina/interferón alfa-2b), la dosis máxima informada fue de un total de
10 g de ribavirina (50 cápsulas de 200 mg) y 39 millones de unidades (13
inyecciones subcutáneas de 3 M.U.I. cada una) de interferón alfa-2b, que tomó
un paciente en un solo día, en un intento suicida. El paciente se hospitalizó
en observación durante dos días sin que se presentara ningún evento adverso.
RECOMENDACIONES
SOBRE ALMACENAMIENTO: La solución inyectable de interferón alfa-2b
debe conservarse en refrigeración (2°C a 8°C). Para las cápsulas de ribavirina
es opcional, pueden mantenerse en refrigeración, aunque es recomendable
mantenerlas en lugar fresco y seco fuera del alcance de los niños. En ningún
caso deben congelarse.
PRESENTACIONES:
HEPATRON® C: Caja con 90 cápsulas de ribavirina de
200 mg en envase de burbuja y 1 caja con 1 frasco ámpula que contiene 18 M.U.I.
de interferón alfa-2b en 3 ml de solución inyectable.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere
receta médica. No se deje
al alcance de los niños. No se utilice durante
el embarazo. Literatura exclusiva para médicos.
Este medicamento deberá ser administrado por
médicos con experiencia en productos de biotecnología.
Si requiere información, solicítela a la Dirección Médica
5728-4422.
Reg. Núm.
372M96, S. S. A.
FEAR-406150/2001
