Fareston*
Tabletas
(Toremifeno)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
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Cada TABLETA contiene:
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Citrato de toremifeno
equivalente a
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60.0
mg
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de toremifeno
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Excipiente, c.b.p. 1 tableta.
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INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: Tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres
posmenopáusicas.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA: El toremifeno es un derivado no-esteroideo del
trifeniletileno.
Al igual que otros miembros de
esta clase, ejemplo, tamoxifeno y clomifeno; el toremifeno se une a los
receptores estrogénicos y puede ejercer actividad estrogénica, antiestrogénica
o ambas, dependiendo de la duración del tratamiento, especie animal, género,
órgano blanco y punto final seleccionado.
En general, los derivados no-esteroideos del trifeniletileno
son predominantemente antiestrogénicos en ratas y hombre, y estrogénicos en
ratón.
La dosis mínima de toremifeno que
ejerce efecto estrogénico intrínseco es alrededor de 40 veces más elevada que
la del tamoxifeno. La dosis mínima efectiva que ejerce acción antiestrogénica
es sólo 10 veces mayor que la del tamoxifeno.
Por lo tanto, el toremifeno
presenta una menor proporción estrogénica/antiestrogénica que el tamoxifeno. El
toremifeno se une específicamente a los receptores de estrógeno,
competitivamente con estradiol, e inhibe la estimulación de la síntesis de DNA
y replicación celular inducida por estrógenos.
El toremifeno presenta efectos
antitumorales a dosis mayores en algunas formas experimentales de cáncer que no
son estrógeno dependientes.
El efecto antitumoral de
toremifeno en cáncer de mama se debe principalmente al efecto antiestrogénico,
aunque los mecanismos de regulación de la expresión de oncogenes, secreción de
factor de crecimiento, inducción de apoptosis e influencia de la cinética del
ciclo celular también se encuentran asociados a su actividad antitumoral. El
toremifeno es antiestrogénico en mujeres posmenopáusicas cuando se evalúa por
concentraciones hormonales (FSH, LH) o exámenes de queratinización vaginal en
donde el toremifeno se opone al índice de queratinización estimulado por
estrógenos. La dosis que no ejerce efecto es de 10 mg/día, mientras que la
antiestrogenicidad de la dosis de 20-200 mg/día no puede distinguirse de la que
se observa con 20 mg de tamoxifeno.
Después de la administración oral,
el toremifeno se absorbe bien. Las concentraciones pico en suero se obtuvieron
en 3 horas aproximadamente. La absorción no se ve influenciada por la ingesta
de alimentos. La fase de distribución, con vida media de 4 horas, es seguida de
una fase de eliminación lenta con una vida media de 4-5 días.
El volumen medio de distribución
(Vd/F) es de alrededor de 4.5-7 l/h indicando una extensa distribución tisular.
La eliminación media total (Cl/f) es alrededor de 580-1.222 l/h. El toremifeno
se une extensamente a proteínas séricas (> 99.5%), sobre todo a albúmina. El
toremifeno obedece a una cinética lineal en relación con la dosis. La variación
interindividuos de la concentración sérica de toremifeno en estado estable es
pequeña.
El toremifeno se metaboliza
extensamente. En suero humano el metabolito principal es N-dimetiltoremifeno,
con una vida media de 7 a 11 días. Sus concentraciones de estado estable son
alrededor del doble cuando se comparan con el compuesto original. Tiene efecto
antiestrogénico similar, aunque la actividad antitumoral es menor a la del
compuesto original. Se une a proteínas plasmáticas más extensamente que el
toremifeno, siendo la fracción unida a proteínas > 99.9%.
Se han detectado tres metabolitos
menores en suero humano: (diaminohidroxi) toremifeno, 4-hidroxitoremifeno y
N,N-dimetiltoremifeno. Aunque tienen efectos hormonales teóricos interesantes,
sus concentraciones durante el tratamiento con toremifeno son demasiado bajas
como para tener alguna relevancia biológica mayor.
El toremifeno se elimina
principalmente a través de las heces como metabolitos polares. Puede
considerarse que existe circulación enterohepática.
Solamente 10% de la dosis
administrada es eliminada por orina como metabolito. Debido a su lenta
eliminación, las concentraciones séricas de estado estable se obtienen entre 1
a 6 semanas.
La eficacia clínica antitumoral y
concentraciones séricas no tienen una correlación positiva a la dosis estándar.
No existe información disponible
concerniente al metabolismo polimórfico. El complejo enzimático responsable del
metabolismo de toremifeno en humanos es la función oxidativa hepática mixta
dependiente de citocromo P-450. La ruta metabólica principal, N-desmetilación,
es medida principalmente por CYP3A4/3A5.
La farmacocinética del toremifeno
no está afectada significativamente en pacientes con insuficiencia renal.
La insuficiencia hepática grave disminuye las tasas de
metabolismo y excreción del toremifeno. La gravedad de la insuficiencia
hepática cuando se mide por enzimas hepáticas no está, sin embargo,
correlacionada a la cinética de eliminación del toremifeno. La terapia continua
con inductores enzimáticos conocidos como fenobarbital, fenitoína y
carbamazepina, incrementan la velocidad de eliminación de toremifeno y sus
metabolitos.
CONTRAINDICACIONES: No
se conocen contraindicaciones absolutas. Las pacientes con historia de
enfermedad tromboembólica grave generalmente no deberán ser tratadas. La
hiperplasia endometrial preexistente es una contraindicación relativa para el
uso prolongado del toremifeno.
PRECAUCIONES GENERALES: Las
pacientes con metástasis ósea deben vigilarse cuidadosamente durante las
primeras semanas de tratamiento ya que pueden presentar hipercalcemia igual que
las pacientes tratadas con tamoxifeno o terapia estrogénica.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE
EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: El toremifeno está recomendado para
pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado.
REACCIONES SECUNDARIAS Y
ADVERSAS: Las reacciones adversas al medicamento son normalmente
leves y transitorias, y generalmente, se presentan al iniciar el tratamiento.
Éstas son debidas principalmente a la acción hormonal de toremifeno.
Las reacciones adversas más frecuentes son: bochornos,
sudoración, náusea, leucorrea, mareo y edema.
Reacciones adversas menos frecuentes incluyen vómito,
anorexia, fatiga y dolor óseo, pigmentación corneal reversible. Se han descrito
casos aislados de dolor no óseo, vértigo, hematuria, disnea, constipación,
diarrea, fiebre y reacciones alérgicas, pero no se ha podido establecer con certeza
si son causadas por el toremifeno. Casos esporádicos de eventos tromboembólicos
se han reportado, aunque la relación causal al tratamiento con toremifeno
permanece incierta. En estudios clínicos realizados, el tratamiento con
toremifeno sólo fue descontinuado en 3% de las pacientes debido a reacciones
adversas. La mayoría de los casos fueron por náusea, vómito, vértigo,
hipercalcemia y sangrado vaginal.
Si las reacciones adversas son graves, puede disminuirse
temporalmente la dosis. Es probable desarrollar hipercalcemia al inicio del
tratamiento, sobre todo en pacientes con metástasis ósea. Puede desarrollarse
hiperplasia endometrial durante el tratamiento debido al efecto hormonal
(estrogénico parcial) del toremifeno.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO: Los fármacos que disminuyen la excreción renal de
calcio, ejemplo, diuréticos tiazídicos, pueden incrementar el riesgo de
hipercalcemia. Los inductores de enzimas como fenobarbital, fenitoína y
carbamazepina, pueden aumentar la velocidad de metabolización del toremifeno,
disminuyendo, en consecuencia, la concentración estado-estable en suero. En
estos casos puede ser necesario duplicar la dosis diaria.
Existe una interacción conocida entre los antiestrógenos y
los anticoagulantes del tipo de la warfarina, resultando en un grave incremento
en el tiempo de sangrado. Por lo tanto, el uso concomitante de toremifeno con
tales medicamentos debe evitarse.
Teóricamente el metabolismo de toremifeno es inhibido por
ketoconazol y otros antimicóticos similares, puesto que estos fármacos inhiben
el sistema enzimático CYP 3A4-6 que se conoce como responsable de las rutas
metabólicas principales para el toremifeno.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado a
la
fecha.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON
EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El
toremifeno no presenta efectos carcinogénicos o genotóxicos en ratas a ninguno
de los niveles de dosis investigados (nivel de dosis máxima 48 mg/kg/día durante
3 a 12 meses). Esto en claro contraste con lo observado con tamoxifeno en los
estudios en ratas, que causan cataratas y genotoxicidad observada como
carcinoma hepatocelular, neoplasia endometrial y formación de aductos con ADN.
En ratones, los estrógenos inducen tumores de ovario y
testículo, así como hiperostosis y osteosarcomas. En ratón, el toremifeno
presenta un efecto especie-específico similar al del estrógeno y causa tumores
similares. Se ha postulado que estas observaciones son de poca relevancia para
la seguridad en humanos, donde el toremifeno actúa principalmente como
antiestrógeno.
DOSIS Y VÍA DE
ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada es de una tableta de 60 mg/día.
No hay necesidad de ajustar la dosis en caso de
insuficiencia renal y generalmente tampoco en insuficiencia hepática. Sin
embargo, en insuficiencia hepática grave y con base en los cálculos
farmacocinéticos, se recomienda disminuir la dosis a una tableta cada 2 días.
En los estudios clínicos se usaron dosis de hasta 240 mg/día sin riesgo. La
dosis máxima tolerada es de 480 mg/día.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE
LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se conocen casos de
sobredosis. En los estudios en voluntarios sanos se observó vértigo, cefalea y
mareo a una dosis diaria de 680 mg. Teóricamente la sobredosis puede
manifestarse como un incremento de los efectos antiestrogénicos, como
bochornos, o de los efectos estrogénicos, como sangrado vaginal. No existe
antídoto específico y el tratamiento es sintomático.
PRESENTACIÓN:
Caja con 30 tabletas en envase de burbuja.
RECOMENDACIONES SOBRE
ALMACENAMIENTO: Consérvese en lugar fresco y seco, protegido de la
luz.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
Reg. Núm.
175M96, S. S. A.
HEA-19913/96
