Progyluton®
Grageas
(Estradiol/norgestrel)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
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11 GRAGEAS BLANCAS que contienen cada una:
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Valerato de estradiol
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2 mg
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Excipiente, c.b.p. 1 gragea.
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10 GRAGEAS de COLOR que contienen cada
una:
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Valerato de estradiol
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2 mg
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Norgestrel
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0.5 mg
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Excipiente, c.b.p. 1 gragea.
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INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Regulador oral del
ciclo menstrual. Amenorreas primaria y secundaria, irregularidades del ciclo;
síndromes pre y posmenopáusico; manifestaciones carenciales tras ovariectomía
o castración actínica por enfermedades no neoplásicas.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: El valerato
de estradiol es absorbido de manera rápida y completa. El éster esteroide es
disociado en estradiol y ácido valérico durante la absorción y el primer paso
hepático. Al mismo tiempo, el estradiol es sometido a un metabolismo adicional
extensivo, por ejemplo, en estrona, estriol y sulfato de estrona. Las
concentraciones máximas de estradiol en el plasma se alcanzan generalmente
entre 4 y 6 horas después de la ingesta de la tableta.
En
relación con la dosis única, se observaron niveles séricos de estradiol
aproximadamente 2 veces más elevados después de administración múltiple. En
promedio, la concentración de estradiol varía entre 30 (niveles mínimos) y 60
pg/ml (niveles máximos). La estrona, como metabolito estrogénico adicional,
alcanza concentraciones plasmáticas aproximadamente 8 veces más elevadas.
Después
de la suspensión del tratamiento con PROGYLUTON, se alcanzan los niveles de
estradiol y estrona previos al tratamiento dentro de 2-3 días. No se observa
ninguna diferencia significativa en los niveles de estrógeno entre la fase de
tratamiento con valerato de estradiol solo o bien en combinación con
norgestrel.
El
estradiol se fija a la albúmina y a la globulina fijadora de hormonas sexuales
(SHBG). Sin embargo, la fijación a SHBG es menor que la del levonorgestrel.
La proporción de estradiol no fijado en el plasma es de
aproximadamente 1-1.5% y la proporción de estradiol fijado a SHBG se encuentra
dentro del rango de 30 a 40%.
Después de la disociación del éster del valerato de estradiol
administrado de manera exógena, el metabolito del fármaco sigue las vías de
biotransformación del estradiol endógeno. La depuración metabólica del
estradiol es de aproximadamente 30 ml/min/kg. Los metabolitos del estradiol son
excretados con una vida media de aproximadamente 1 día, aproximadamente 90% a través
de los riñones y aproximadamente el 10% a través de la bilis.
El estradiol y sus metabolitos son excretados de manera
limitada en la leche. Después de la administración oral, el norgestrel es
absorbido de manera rápida y completa. El componente activo del racemato
norgestrel es el levonorgestrel que se vuelve totalmente biodisponible a
partir del racemato y representa aproximadamente la mitad de la dosis de
norgestrel.
En promedio, se alcanzan ya concentraciones máximas de
levonorgestrel en plasma de 7-8 ng/ml dentro de 1-1.5 horas después de la
administración única de PROGYLUTON. Subsecuentemente, los niveles plasmáticos
de levonorgestrel bajan de manera difásica y alcanzan concentraciones mínimas
de aproximadamente 1 ng/ml, 24 horas después de la administración de la dosis.
El levonorgestrel se fija a la albúmina y a la SHBG. Sólo
aproximadamente 1-1.5% de la concentración total del levonorgestrel en el
plasma no se une a las proteínas. Las proporciones relativas de levonorgestrel
libre, fijado a albúmina y fijado a SHBG depende en gran medida de la
concentración de SHBG en el plasma. Después de la inducción de las proteínas
de unión, la proporción fijada a SHBG se incrementa mientras que la proporción
no fijada y la proporción fijada a la albúmina disminuyen.
Al final de la monofase de
estrógeno del ciclo de tratamiento con PROGYLUTON, la concentración de SHBG
alcanza los niveles plasmáticos más elevados y la concentración disminuye
después hasta los niveles más bajos al final de la fase de combinación.
Por
consiguiente, la proporción libre de levonorgestrel representa aproximadamente
1% al principio y aproximadamente 1.5% al final de la fase de combinación. Las
concentraciones correspondientes de levonorgestrel fijado a SHBG son del 70 y
65%, respectivamente.
En base a
la vida media de eliminación de levonorgestrel en el plasma de aproximadamente
24 horas, se podría esperar una acumulación de fármaco en el plasma. Se
observan niveles elevados de aproximadamente 1 ng/ml, después de administración
repetida.
Sin
embargo, debido al cambio simultáneo de la capacidad de fijación con proteínas
durante el tratamiento, los niveles plasmáticos de levonorgestrel no difieren
realmente entre el principio y el final de la fase de tratamiento de 10 días
con la combinación de estrógeno/progestina. Por consiguiente no se puede
observar ninguna acumulación de levonorgestrel en el plasma después de la
administración múltiple de PROGYLUTON. La biotransformación de levonorgestrel
sigue las vías conocidas de metabolismo esteroide. No se conocen metabolitos
farmacológicamente activos. La depuración metabólica de levonorgestrel es de
aproximadamente 1 ml/min/kg.
El
norgestrel es totalmente metabolizado antes de su eliminación. Con una vida
media de aproximadamente 1 día. Se excretan aproximadamente las mismas
proporciones de metabolitos en la orina y la bilis.
Aproximadamente
el 0.1% de la dosis materna puede llegar al recién nacido a través de la
lactancia. Después de la administración oral de valerato de estradiol, aproximadamente
el 3% de estradiol se vuelve biodisponible. El levonorgestrel se vuelve casi
totalmente biodisponible.
CONTRAINDICACIONES: Embarazo, trastornos
graves de la función hepática; antecedentes de ictericia o
prurito severo del embarazo, síndrome de Dubin-Johnson, síndrome de Rotor;
tumores hepáticos actuales o antecedentes de los mismos; trombosis venosa
profunda, trastornos tromboembólicos o historia documentada de estas
condiciones; anemia de células falciformes; tumores hormono-dependientes del
útero o de la mama o sospecha de los mismos, endometriosis, diabetes severa con
alteraciones vasculares, trastornos del metabolismo de las grasas; antecedentes
de herpes gravídico, antece-dentes de agravación de una otosclerosis durante
algún embarazo.
Motivos para
interrumpir inmediatamente la medicación: Aparición, por primera vez, de
dolor de cabeza similar al de la jaqueca o frecuente presentación de cefaleas
de intensidad no habitual, trastornos repentinos de la percepción (por ejemplo,
de la visión, de la
audición), signos iniciales de tromboflebitis o tromboembolias (por ejemplo,
hinchazón o dolores desacostrumbrados en las piernas, dolores punzantes al
respirar o tos de origen desconocido), sensación de dolor y constricción en el
tórax, aparición de ictericia, presentación de hepatitis, prurito generalizado,
aumento de los ataques epilépticos, aumento considerable de la tensión
arterial, embarazo.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No
se use durante el embarazo.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En casos aislados,
cefaleas, molestias gástricas, náuseas, tensión mamaria, variaciones del peso,
modificaciones de la libido, hemorragias intermedias.
ADVERTENCIAS: Progyluton
carece de efecto contraceptivo.
En el caso de la amenorrea
secundaria no se realizará ningún tratamiento hormonal hasta transcurridas por
lo menos 8 semanas desde la última menstruación.
Debiera también
confirmarse que no existe ningún tumor hipofisario productor de prolactina ya
que, según el estado actual de conocimientos, no puede excluirse que los
macroadenomas aumenten de tamaño cuando están durante mucho tiempo bajo la
influencia de dosis elevadas de estrógeno.
Los estudios
epidemiológicos han sugerido que la terapia de sustitución hormonal (TSH) puede
estar asociada con un riesgo relativo incrementado de desarrollar tromboembolismo
venoso (TEV).
Esto es trombosis venosa
profunda o embolia pulmonar. Por lo tanto, se debería sopesar cuidadosamente el
beneficio/riesgo junto con la paciente cuando se prescribe TSH a mujeres con un
factor de riesgo de TEV.
Generalmente, los factores
de riesgo de TEV reconocidos incluyen historia personal, historia familiar
(ocurrencia de TEV en un pariente directo a edad relativamente temprana puede
indicar disposición genética) y obesidad grave. El riesgo de TEV también
aumenta con la edad. No existe una opinión unánime sobre el posible papel de
las varices en la TEV.
El riesgo de TEV puede
aumentar temporalmente con una inmovilidad prolongada, cirugía electiva mayor o
postraumática, o traumatismo mayor.
Dependiendo de la
naturaleza del acontecimiento y de la duración de la inmovilidad, se debe
considerar una interrupción temporal de TSH.
Los efectos beneficiosos
de la estrogenoterapia son indiscutibles y están demostrados científicamente.
Sin embargo, se ha expresado recientemente la posibilidad de que el empleo
exclusivo de estrógenos, durante largo tiempo en el climaterio puede elevar la
incidencia del carcinoma endometrial.
En vista de que esta
posibilidad no puede excluirse totalmente, para prevenir la posible hiperplasia
endometrial debida al efecto del estrógeno aislado se aconseja administrar
adicionalmente un gestágeno, como sucede en el caso de PROGYLUTON.
La adición del gestágeno
produce en la segunda mitad del ciclo –como ocurre en los ciclos espontáneos–
la transformación secretora del endometrio seguida de la consiguiente
hemorragia por deprivación.
Según un meta-análisis de
51 estudios epidemiológicos existe un incremento moderado en el riesgo de que
se diagnostique cáncer de mama en mujeres que hayan utilizado TSH por más de
cinco años.
Estos hallazgos pueden
deberse a un diagnóstico hecho precozmente, a los efectos biológicos del TSH, o
a una combinación de ambos. El riesgo relativo aumenta con la duración del
tratamiento (2.3% por año de uso).
Esto es
comparable con el aumento en el riesgo de cáncer de mama que se observa en
mujeres con cada año de retraso natural de su menopausia (2.8% por año de
retraso). El riesgo aumentado desaparece gradualmente durante el curso de los
primeros cinco años después de haber suspendido el TSH. Las mujeres en TSH que
sufren de cáncer de mama tienen su cáncer más probablemente localizado en las
mamas que aquellas mujeres que no recibieron TSH. Las mujeres en TSH deberán
ser sometidas periódicamente a exámenes de mama y cuando se considere apropiado
se realizarán mamografías. En mujeres portadoras de nódulos mamarios o
antecedentes de los mismos, o en portadoras de mastopatía fibroquística se
deben controlar las mamas regularmente. Durante el tratamiento con
sustancias hormonales, como las que contiene PROGYLUTON, se han observado
algunas veces alteraciones hepáticas benignas, y más raramente aun malignas,
que en casos aislados pueden provocar hemorragias intraabdominales con peligro
para la vida de la paciente. Por este motivo debe considerarse la posibilidad
de un tumor hepático al realizar el diagnóstico diferencial, y en caso
necesario, suspender la administración. Las mujeres que padecen de diabetes,
hipertensión, várices, otosclerosis, esclerosis múltiple, epilepsia, porfiria,
tetania o corea menor, así como mujeres con antecedentes de flebitis, deben
mantenerse bajo cuidadosa observación médica.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La
administración simultánea y regular de otros medicamentos (por ejemplo,
barbitúricos, fenilbutazona, hidantoínas, rifampicina, ampicilina) puede reducir
el efecto de PROGYLUTON. También pueden modificarse los requerimientos de
antidiabéticos orales o insulina.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
No existe evidencia.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han
encontrado hallazgos que indicaran un efecto tumorígeno en el hombre al administrar
el componente estrógeno-gestágeno en dosificaciones terapéuticas. Las
investigaciones in vitro e in vivo no dieron ningún indicio de un
potencial mutagénico para células germinales y somáticas.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Antes de iniciar
el tratamiento debe efectuarse un detenido reconocimiento general, una
minuciosa exploración ginecológica (incluidas la mama y citología vaginal) y
excluirse la existencia de un embarazo. En los tratamientos prolongados,
reconocimientos ginecológicos de control cada 6 meses, aproximadamente.
Durante el tratamiento la paciente no debe quedar embarazada. A partir del 5o.
día del ciclo, haya terminado o no la hemorragia, 1 gragea diaria durante 3
semanas. A continuación se intercala 1 semana de descanso, durante la cual se
produce una hemorragia por deprivación.
Pacientes
amenorreicas o con ciclos muy irregulares pueden comenzar el tratamiento en
cualquier momento.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O
INGESTA ACCIDENTAL: Aun en la ingesta accidental única de una
cantidad múltiple de la dosificación terapéutica, no hay que contar con un
cuadro de intoxicación aguda.
PRESENTACIÓN: Envase-calendario circular con
21 grageas..
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese
en lugar fresco y seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Schering AG, Alemania
Fabricado por:
Schering Colombiana, S. A.
Acondicionado por:
SCHERING MEXICANA, S.
A. de C. V.
Reg. Núm. 82110, S. S. A.
EEAR-102251/RM99
