Primogyn®
Grageas
(Estradiol)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
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Caja con 28 grageas de
color azul.
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Cada GRAGEA de
color azul contiene:
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Valerato de estradiol
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2 mg
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Excipiente, c.b.p. 1
gragea.
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Caja con 28 grageas de
color amarillo.
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Cada GRAGEA de
color amarillo contiene:
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Valerato de estradiol
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1 mg
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Excipiente, c.b.p. 1
gragea.
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INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Terapia de sustitución hormonal
(TSH) para el tratamiento de los signos y síntomas ocasionados por la
deficiencia estrogénica debida a la menopausia natural o a la menopausia
inducida quirúrgicamente. Prevención de la osteoporosis posmenopáusica.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Propiedades
farmacodinámicas: PRIMOGYN contiene el estrógeno valerato de estradiol, una
prodroga del 17ß-estradiol humano natural. La ovulación no se inhibe con el
empleo de PRIMOGYN, y la producción endógena de hormonas apenas se ve afectada.
Durante
el climaterio, la reducción y finalmente la pérdida de la secreción ovárica de
estradiol puede dar como resultado una inestabilidad de la termorregulación,
que provoca sofocos asociados a trastornos del sueño y sudoración excesiva,
atrofia urogenital, con síntomas de sequedad vaginal, dispareunia e
incontinencia urinaria. Otros síntomas menos específicos que a menudo se mencionan
como parte del síndrome climatérico son molestias de tipo anginoso,
palpitaciones, irritabilidad, nerviosismo, falta de energía y de capacidad de
concentración, problemas de memoria, pérdida de la libido y dolores articulares
y musculares. La terapia de sustitución hormonal (TSH) alivia muchos de estos
síntomas del déficit de estradiol en mujeres menopáusicas.
La TSH
con una dosis adecuada de estrógeno como en PRIMOGYN 28 reduce la resorción
ósea y retarda o detiene la pérdida ósea posmenopáusica. Cuando se suspende la
TSH, la masa ósea disminuye a una velocidad comparable a la del periodo
posmenopáusico inmediato. No hay pruebas de que la TSH restaure la masa ósea
devolviéndola a niveles premenopáusicos. La TSH tiene también un efecto
positivo sobre el contenido de colágeno de la piel y sobre el grosor de ésta, y
puede retrasar el proceso en formación de arrugas en la piel.
En los
últimos años se han publicado muchos estudios en los que se indica que puede
existir una relación de causa a efecto entre la TSH oral de la posmenopausia y
una reducción de las enfermedades cardiovasculares en las mujeres. No se ha
podido demostrar aún la existencia de una relación causal entre la TSH y una
reducción de las enfermedades cardiovasculares en mujeres posmenopáusicas.
Además, se desconoce el efecto de la adición de los progestágenos sobre esta
posible ventaja.
Los
efectos desfavorables sobre los factores de riesgo cardiovascular lipídicos y
no lipídicos pueden contribuir al aumento de la incidencia de las enfermedades
cardiovasculares que se observa en las mujeres después de la menopausia. La TSH
modifica el perfil lipídico. Reduce el colesterol total y el colesterol LDL, y
puede aumentar los niveles de colesterol HDL y de triglicéridos. Los efectos
metabólicos pueden ser antagonizados en cierta medida con la adición de un
progestágeno. En general, los efectos metabólicos de la TSH se consideran
beneficiosos, y contribuyen a la supuesta reducción del riesgo de enfermedad
cardiovascular en mujeres posmenopáusicas.
La
adición de un progestágeno a un régimen de sustitución de estrógenos como
PRIMOGYN durante 10 días por ciclo como mínimo, se recomienda para mujeres con
útero intacto. Esto reduce el riesgo de hiperplasia endometrial y el
consiguiente riesgo de adenocarcinoma en estas mujeres. No se ha demostrado que
la adición de un progestágeno a un régimen de sustitución de estrógenos
interfiere con la eficacia de los estrógenos en sus indicaciones aprobadas.
Propiedades
farmacocinéticas:
Absorción:
El valerato de estradiol se absorbe rápida y completamente. El éster esteroide
se hidroliza en estradiol y ácido valérico durante la absorción y el primer
paso hepático. Al mismo tiempo, el estradiol experimenta una intensa
metabolización adicional que lo convierte, por ejemplo, en estrona, estriol y
sulfato de estrona. Sólo el 3% aproximadamente del estradiol queda
biodisponible tras la administración oral de valerato de estradiol. Los
alimentos no afectan la biodisponibilidad del estradiol.
Distribución: Suelen
alcanzarse concentraciones máximas de estradiol en suero de aproximadamente 15
pg/ml entre 4 y 9 horas después de la toma de la gragea. En las 24 horas
siguientes a dicha ingestión, los niveles séricos de estradiol disminuyen a
concentraciones de aproximadamente 8 pg/ml.
El estradiol se une a la albúmina y a la globulina
transportadora de hormonas sexuales (SHBG). La fracción sérica de estradiol no
ligada a proteínas es del 1-1.5% aproximadamente, y la fracción unida a la SHBG
está en el rango del 30% al 40%.
El volumen aparente de distribución de estradiol tras una
sola administración por vía intravenosa es de 1 l/kg aproximadamente.
Metabolismo: Una vez hidrolizado el éster del
valerato de estradiol administrado exógenamente, el metabolismo del fármaco
sigue las vías de biotransformación del estradiol endógeno. El estradiol se
metaboliza principalmente en el hígado, pero también fuera de él, por ejemplo
en el intestino, el riñón, el músculo esquelético y los órganos blanco. Estos
procesos consisten en la formación de estrona, estriol, catecolestrógenos y
conjugados de sulfato y ácido glucurónico con estos compuestos, que son
llamativamente menos estrogénicos o incluso no estrogénicos.
Eliminación: La depuración sérica total del estradiol
tras una sola administración por vía intravenosa muestra una elevada
variabilidad entre 10 y 30 ml/min/kg. Una cierta proporción de metabolitos de
estradiol se elimina por la bilis y es sometida a la llamada circulación
enterohepática. En última instancia, los metabolitos del estradiol son
eliminados principalmente como sulfatos y glucurónidos por la orina.
Condiciones en fase de equilibrio: Los niveles
séricos de estradiol que se observan tras la administración múltiple son
aproximadamente el doble que los que se observan tras la administración de una
sola dosis. En promedio, la concentración de estradiol varía entre 30 pg/ml
(niveles mínimos) y 60 pg/ml (niveles máximos). La estrona, como metabolito
menos estrogénico, alcanza una concentración en suero unas 8 veces superior, y
la concentración de sulfato de estrona llega a ser unas 150 veces superior.
Cuando se suspende el tratamiento, los niveles de estradiol y estrona previos
al tratamiento se recuperan en 2-3 días.
CONTRAINDICACIONES:
No se debe iniciar la terapia de sustitución hormonal (TSH) en presencia de
cualquiera de las situaciones enumeradas a continuación. Se debe suspender
inmediatamente el uso del preparado si se presenta cualquiera de ellas durante
el empleo de la TSH.
Embarazo y lactancia, hemorragia vaginal sin diagnosticar,
sospecha o certeza de cáncer de mama, sospecha o certeza de trastornos
premalignos o de neoplasias malignas, si son influidas por los esteroides
sexuales, presencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos),
enfermedad hepática severa, trombosis venosa profunda activa, trastornos
tromboembólicos o historia documentada de tales condiciones,
hipertrigliceridemia severa e hipersensibilidad conocida a cualquiera de los
componentes de PRIMOGYN.
PRECAUCIONES GENERALES:
Si está presente o empeora alguna de las situaciones o de los factores de
riesgo que se mencionan a continuación, hay que evaluar individualmente la
relación riesgo-beneficio antes de iniciar o continuar la TSH.
Tromboembolismo
venoso: Los estudios epidemiológicos han sugerido que la terapia de
sustitución hormonal (TSH) puede estar asociada con un riesgo relativo
incrementado de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis
venosa profunda o embolia pulmonar, por lo tanto, se debería sopesar
cuidadosamente el beneficio/riesgo junto con la paciente cuando se prescribe
TSH a mujeres con un factor de riesgo de TEV.
Generalmente, los factores de
riesgo de TEV reconocidos incluyen historia personal, historia familiar
(ocurrencia de TEV en un pariente directo a temprana edad puede indicar
predisposición genética) y obesidad severa. El riesgo de TEV también aumenta
con la edad. No existe una opinión unánime sobre el posible papel de las
várices en la TEV.
El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente con la
inmovilización prolongada, cirugía electiva mayor o pos-traumática o
traumatismo mayor. Dependiendo de la naturaleza del episodio y de la duración
de la inmovilización, se debe considerar una interrupción temporal de la TSH.
Debe suspenderse el tratamiento de inmediato si aparecen síntomas de un evento
trombótico o se sospecha de él.
Cáncer endometrial: La exposición prolongada a los
estrógenos sin oposición aumenta el riesgo de desarrollar hiperplasia o
carcinoma endometrial. Los estudios han indicado que la adición de progestágenos
al tratamiento reduce el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio.
Cáncer de mama: Según un metaanálisis de 51 estudios
epidemiológicos existe un incremento moderado en el riesgo de que se
diagnostique cáncer de mama en mujeres que hayan utilizado TSH por más de 5
años. Estos hallazgos pueden deberse a un diagnóstico hecho precozmente, a los
efectos biológicos de la TSH o a una combinación de ambos. El riesgo relativo
aumenta con la duración del tratamiento (2.3% por año de uso). Esto es comparable
con el aumento en el riesgo de cáncer de mama que se observa en mujeres con
cada año de retraso natural de su menopausia (2.8% por año de retraso). El
riesgo aumentado desaparece gradualmente durante el curso de los primeros cinco
años después de haber suspendido la TSH. Los cánceres de mama que se presentan
en mujeres bajo TSH tienden a estar más localizados en la mama que aquellos
presentes en mujeres no usuarias de TSH.
Tumores hepáticos: Durante el tratamiento con
sustancias hormonales como la que contiene PRIMOGYN se han observado algunas
veces tumores hepáticos benignos y más raramente aún malignos, que en casos
aislados pueden provocar hemorragias en la cavidad abdominal con peligro para
la paciente. Si se presenta dolor epigástrico severo, aumento del tamaño del
hígado o signos de hemorragia intraabdominal se debe considerar la posibilidad
de un tumor hepático en el diagnóstico diferencial.
Enfermedades de la vesícula biliar: Se sabe que los
estrógenos incrementan la litogenicidad de la bilis. Algunas mujeres están
predispuestas a padecer enfermedades de la vesícula biliar durante el
tratamiento con estrógenos.
Otras afecciones: Debe
suspenderse el tratamiento de inmediato si se presentan cefaleas migrañosas o
frecuentes e inusualmente intensas por primera vez, o si existen otros síntomas
posiblemente premonitorios de oclusión cerebrovascular.
No se ha
establecido una asociación general entre la TSH y el desarrollo de hipertensión
clínica. Se han comunicado pequeños aumentos de la presión arterial en mujeres
tratadas con TSH, pero es raro que alcancen relevancia clínica. No obstante, si
en casos individuales se detecta una hipertensión clínicamente significativa
que se mantiene durante la TSH, debe considerarse la posibilidad de
suspenderla.
Los
trastornos hepáticos leves, incluyendo hiperbilirrubinemias como el síndrome
de Dubin-Johnson o el síndrome de Rotor, deben ser estrechamente vigilados,
comprobando periódicamente las pruebas de función hepática. En caso de
deterioro de los marcadores de función hepática debe suspenderse la TSH.
La
recurrencia de ictericia colestásica o prurito colestático que se presentaron
por primera vez durante un embarazo o durante el uso de esteroides sexuales en
una ocasión anterior, exige la inmediata suspensión de la TSH.
Las
mujeres con niveles de triglicéridos moderadamente elevados deben ser objeto de
una vigilancia especial. En estas mujeres, la TSH puede estar asociada a un
mayor aumento de los niveles de triglicéridos, lo que comporta riesgo de
pancreatitis aguda.
Aunque la
TSH puede tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina sobre
la tolerancia a la glucosa, no existe evidencia que sea necesario alterar el
régimen terapéutico en diabéticas que empleen TSH. No obstante, las mujeres
diabéticas que empleen TSH deben ser observadas cuidadosamente.
Algunas pacientes pueden presentar manifestaciones
indeseables de estimulación estrogénica por la TSH como una hemorragia uterina
anormal. De producirse hemorragias uterinas anormales de forma frecuente o
persistente durante el tratamiento, está indicado proceder a una evaluación
endometrial.
Los miomas uterinos pueden aumentar de tamaño bajo la
influencia de los estrógenos. De observarse esta circunstancia, debe
suspenderse el tratamiento.
Si durante el tratamiento se reactiva una endometriosis, se
recomienda suspender el tratamiento.
Si se sospecha la existencia de un prolactinoma, éste debe
ser descartado antes de iniciar el tratamiento.
Puede producirse cloasma ocasionalmente, sobre todo en
mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al
cloasma deben evitar la exposición al sol o a los rayos ultravioleta mientras
tomen TSH.
Aunque no se ha demostrado en forma concluyente que exista
una asociación, se ha informado que las siguientes entidades ocurren o empeoran
con el uso de TSH. Las mujeres que las padezcan y reciban tratamiento con TSH
deben ser estrechamente vigiladas. Epilepsia, enfermedad benigna de las mamas,
asma, migraña, porfiria, otosclerosis y lupus eritematoso sistémico.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE
EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: La TSH no está indicada durante el
embarazo o la lactancia.
Estudios epidemiológicos realizados a gran escala no han
revelado un riesgo elevado de defectos congénitos en hijos de mujeres que
emplearon hormonas sexuales antes del embarazo, ni de efectos teratogénicos
cuando se emplearon hormonas sexuales inadvertidamente durante la fase inicial
del embarazo.
Pequeñas cantidades de hormonas sexuales se pueden eliminar
por la leche humana.
REACCIONES SECUNDARIAS Y
ADVERSAS: Además de los efectos secundarios que se enumeran
Precauciones generales, se han comunicado los siguientes efectos secundarios en
usuarias de diferentes preparaciones orales de TSH.
Sistema reproductor y trastornos mamarios:
Variaciones del patrón de hemorragias vaginales y hemorragias o flujos
anómalos, hemorragias por deprivación, manchado (las irregularidades
hemorrágicas suelen desaparecer en la continuación del tratamiento),
dismenorrea, cambios en la secreción vaginal, síndrome de tipo premenstrual,
dolor mamario, hipersensibilidad o aumento de tamaño de las mamas.
Trastornos gastrointestinales: Dispepsia, distensión,
náuseas, vómitos, dolor abdominal.
Trastornos de la piel y del
tejido subcutáneo: Exantemas, diversos trastornos cutáneos (incluyendo
prurito, eccema, urticaria, acné, hirsutismo, pérdida de cabello, eritema
nodoso).
Trastornos del sistema nervioso:
Cefalea, migraña, mareo, síntomas de ansiedad o depresión, cansancio.
Varios: Palpitaciones,
edema, calambres musculares, modificaciones del peso corporal, aumento del
apetito, cambios de la libido, trastornos visuales, intolerancia a los lentes
de contacto, reacción de hipersensibilidad.
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Cuando se inicie la TSH, se
suspenderá la administración de anticonceptivos hormonales y se aconsejará a la
paciente que, de ser necesario, tome medidas anticonceptivas no hormonales.
Interacción con fármacos: El
tratamiento a largo plazo con fármacos inductores de las enzimas hepáticas (por
ejemplo, diversos anticonvulsivantes y antimicrobianos) puede aumentar la
depuración de las hormonas sexuales y reducir su eficacia clínica. Tales
propiedades inductoras de las enzimas hepáticas se han establecido con las
hidantoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina y rifampicina; también se
sospecha de la oxcarbazepina, topiramato, felbamato y griseofulvina. La
inducción enzimática máxima no suele observarse antes de 2-3 semanas, pero
puede mantenerse entonces al menos hasta por 4 semanas después de la suspensión
del tratamiento farmacológico.
En casos aislados se ha observado
una reducción de los niveles de estradiol con el uso simultáneo de determinados
antibióticos (por ejemplo, penicilinas y tetraciclinas).
Las
sustancias que experimentan una conjugación importante (por ejemplo,
paracetamol) pueden aumentar la biodisponibilidad del estradiol por inhibición
competitiva del sistema de conjugación durante la absorción.
En casos
individuales, pueden modificarse los requerimientos de antidiabéticos orales o
de insulina, como resultado del efecto sobre la tolerancia a la glucosa.
Interacción
con el alcohol: La ingestión aguda de alcohol durante el tratamiento con
TSH puede provocar elevaciones de los niveles de estradiol circulantes.
Interacciones
con pruebas de laboratorio: El uso de esteroides sexuales puede afectar los
parámetros bioquímicos, por ejemplo, de función hepática, tiroidea, suprarrenal
y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), por ejemplo,
la globulina transportadora de corticosteroides y las fracciones de
lípidos/lipoproteínas, los parámetros del metabolismo de los hidratos de
carbono y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
No existe evidencia.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los resultados de
los estudios de toxicidad con administración repetida incluyendo estudios de
tumorigenicidad no indican que exista un riesgo particular en relación con el
uso en humanos. Sin embargo, hay que considerar que los esteroides sexuales
pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores hormonodependientes.
Los
estudios de toxicología reproductiva con valerato de estradiol no dieron
indicios de un potencial teratogénico. Dado que la administración de valerato
de estradiol no produce concentraciones plasmáticas de estradiol no
fisiológicas, no cabe esperar que este preparado suponga un riesgo para el
feto.
Mutagenicidad.
Los estudios in vivo con 17ß-estradiol no dieron indicios de un
potencial mutagénico.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Mujeres
adultas, incluidas las ancianas: Si la paciente tiene útero intacto y aún
está menstruando, el tratamiento combinado con PRIMOGYN y un progestágeno debe
iniciarse dentro de los 5 primeros días de la menstruación. Sin embargo, si los
periodos menstruales son muy infrecuentes o la paciente se encuentra en el
periodo posmenopáusico, se puede iniciar el tratamiento en cualquier momento, si
se ha descartado la presencia de un embarazo.
Se
tomará diariamente una gragea azul de PRIMOGYN de 2 mg o una gragea amarilla de
PRIMOGYN de 1 mg.
Cada
envase cubre 28 días de tratamiento. El tratamiento debe ser continuo, lo cual
significa que el siguiente envase debe comenzarse inmediatamente, sin
intercalar pausa alguna.
Esquema
combinado: En mujeres con útero intacto se recomienda el uso concomitante
de un progestágeno adecuado durante 10 a 14 días cada 4 semanas (TSH combinada
secuencial) o con cada gragea de estrógeno (TSH combinada continua).
El
médico deberá procurar que se facilite y asegure el adecuado cumplimiento por
parte de la paciente con el esquema combinado recomendado.
Las
grageas deben tomarse sin masticar, con algo de líquido. Es diferente el
momento en que se toma la gragea diaria, pero es conveniente hacerlo siempre a
la misma hora. Si la paciente olvida tomar una gragea a su hora habitual, puede
hacerlo en las siguientes 12 a 24 horas. Si se suspende el tratamiento durante
más tiempo, puede producirse una hemorragia irregular.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O
INGESTA ACCIDENTAL: Los estudios sobre toxicidad aguda no indicaron
la existencia de un riesgo de sufrir efectos adversos agudos en caso de la
ingestión inadvertida de un múltiplo de la dosis terapéutica diaria.
PRESENTACIONES:
Caja con
28 grageas de 2 mg.
Caja con
28 grageas de 1 mg.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese
a temperatura ambiente a no más de 30ºC y en lugar seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Hecho en Colombia por:
Schering Colombiana, S. A.
Distribuido por:
SCHERING MEXICANA, S. A. de C. V.
Schering AG, Alemania
Reg. Núm. 69705, S. S. A. IV
IEAR-102140/RM2002
