Idamycin®
Solución inyectable
(Idarubicina)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada frasco ámpula con
liofilizado contiene:
Clorhidrato de idarubicina 5
mg
Excipiente, c.b.p.
INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: Agente antimitótico y citotóxico.
Leucemia aguda no linfocítica
(ANLL, AML) en adultos para inducción de la remisión como terapia de primera
línea o para la inducción de la remisión en pacientes refractarios o que hayan
recaído.
Leucemia linfocítica aguda (ALL) como tratamiento de segunda
línea en adultos y niños.
La idarubicina es comúnmente
utilizada en combinación con otros regímenes de quimioterapia que involucren
otros agentes citotóxicos.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Propiedades farmacodinámicas: La
idarubicina es un agente intercalante al DNA el cual interacciona con la
topoisomerasa II y tiene un efecto inhibitorio en la síntesis de ácidos
nucleicos. La modificación en la posición 4 de la estructura de antraciclina
proporciona al compuesto una alta lipoafinidad la cual resulta en un incremento
en la velocidad de captación celular comparada con la doxorubicina y la
daunorubicina. Se ha demostrado que la idarubicina tiene mayor potencia con
respecto a la daunorubicina y es un agente efectivo contra la leucemia murina y
los linfomas tanto por la vía intravenosa como por la vía oral. Los estudios
realizados in vitro en células humanas y murinas resistentes a la
antraciclina han demostrado un menor grado de resistencia cruzada para
la idarubicina comparada con la doxorubicina y la daunorubicina. Los estudios
de cardiotoxicidad en humanos han indicado que la idarubicina tiene un mejor
índice terapéutico que la daunorubicina y la doxorubicina. El principal
metabolito, idarubicinol, ha demostrado in vitro e in vivo,
actividad antitumoral en modelos experimentales. En la rata, el idarubicinol
administrado a las mismas dosis que la droga parenteral, es claramente menos
cardiotóxico que la idarubicina.
Propiedades farmacocinéticas: Después
de la administración intravenosa a pacientes con función hepática y renal
normales, la idarubicina es eliminada de la circulación sistémica con una vida
media terminal en el plasma entre 11 y 25 horas. Y es extensamente metabolizado
a un metabolito activo llamado idarubicinol, el cual es eliminado más
lentamente, con una vida media plasmática entre 41 y 69 horas. La droga es
eliminada por la excreción biliar y renal, principalmente en la forma de
idarubicinol.
Los estudios de las
concentraciones de la droga celulares (células nucleadas y células de la médula
ósea) en pacientes leucémicos han demostrado que el pico de las concentraciones
celulares de idarubicina es alcanzado en pocos minutos después de la inyección.
Las concentraciones de idarubicina e idarubicinol en células nucleadas y
células de la médula ósea son mayores que 100 veces las concentraciones en
plasma. Las velocidades de desaparición de la idarubicina en plasma y células
fue casi comparable con una vida media terminal de aproximadamente 15 horas. La
vida media terminal del idarubicinol en las células fue de aproximadamente 72
horas.
CONTRAINDICACIONES:
La terapia con idarubicina no debe aplicarse en pacientes con función renal o
hepática dañadas o en pacientes con infecciones no controladas.
PRECAUCIONES
GENERALES: La idarubicina está diseñada para utilizarse bajo la
dirección de médicos con experiencia en quimioterapia leucémica. Es imperativo
realizar un cercano monitoreo para evaluar toxicidad.
La idarubicina es un potente
supresor de la médula ósea. La mielosupresión severa ocurrirá en todos los
pacientes a los cuales se les administre una dosis terapéutica de este agente y
es requerido un monitoreo hematológico cuidadoso. Han sido reportados
fallecimientos debidos a infección y/o sangrado durante el periodo de
mielosupresión severa. Deben ser tomadas medidas apropiadas para prevenir
cualquier infección sistémica antes de comenzar la terapia. La idarubicina no
deberá ser administrada en pacientes con supresión de la médula ósea
preexistente inducida por terapias previas o radioterapia, a menos que el
beneficio garantice el riesgo.
Los
servicios de laboratorio y los recursos de apoyo apropiados para monitorear la
tolerabilidad de la droga y proteger y mantener un paciente comprometido por
toxicidad a la droga deben estar disponibles. Debe ser posible tratar rápida y
efectivamente una condición hemorrágica severa y/o una severa infección.
La cardiotoxicidad es un riesgo
conocido del tratamiento con antraciclinas. Esta toxicidad es manifestada por
falla congestiva cardiaca potencialmente fatal, arritmias agudas, y otras
cardiomiopatías que pueden ocurrir durante la terapia o varias semanas después
de la terminación de la terapia. La función cardiaca debe ser valorada antes de
comenzar el tratamiento con idarubicina y debe ser monitoreada a través de la
terapia para minimizar el riesgo de incurrir en un daño cardiaco severo. Aunque
la biopsia endomiocardial es reconocida como la herramienta de diagnóstico más
apropiada para detectar la cardiomiopatía detectada por antraciclina, este
examen invasivo no puede ser fácilmente realizado en bases de rutina. La
valoración de rutina de la función cardiaca durante el tratamiento con
idarubicina puede incluir el electrocardiograma (ECG) y la evaluación de la
fracción de inyección del ventrículo izquierdo (LVEF). Los cambios en el
electrocardiograma son generalmente indicativos de toxicidad transitoria, pero
una reducción del voltaje QRS, o una prolongación del intervalo sistólico por
debajo de los límites normales, así como una disminución en el LVEF pueden ser
indicativos de una típica cardiomiopatía indu-
cida por antraciclina.
La terapia previa con
antraciclinas a altas dosis acumulativas u otros agentes potencialmente
cardiotóxicos y una radiación previa concomitante al área
mediastinal-pericardial son cofactores para incrementar el riesgo de to-
xicidad cardiaca inducida por idarubicina. El riesgo de toxicidad cardiaca
puede también ser mayor en pacientes con una enfermedad del corazón
preexistente (incluyendo pericarditis leucémica y/o miocarditis o con
situaciones clínicas particulares (por ejemplo, anemia, infecciones se-
veras). Bajo estas condiciones el monitoreo de la función cardiaca debe ser
particularmente estricto y el riesgo-beneficio de continuar el tratamiento con
idarubicina bajo estas condiciones de función cardiaca dañada debe ser
cuidadosamente evaluado.
Dado que la disminución en la
función hepática o renal puede afectar la disposición de la idarubicina, las funciones
del hígado y el riñón deberán ser evaluadas con pruebas de laboratorio
convencionales (utilizando bilirrubina sérica y creatinina sérica como
indicadores) antes y durante el tratamiento. En un número de ensayos clínicos
en fase III, el tratamiento no se administró si los niveles séricos de
bilirrubina y/o creatinina excedieron 2.0 mg/%. Con otras antraciclinas una
reducción de la dosis al 50% es generalmente empleado Si los niveles de
bilirrubina están en el intervalo de 1.2-3.0 mg/%.
Puede ser inducida hiperglucemia
secundaria por la rápida lisis de las células leucémicas: los niveles de ácido
úrico en sangre deberán ser monitoreados y se debe iniciar una terapia
apropiada si se desarrolla hiperuricemia.
La extravasación de la idarubicina
en el sitio de inyección intravenosa puede causar necrosis tisular local
severa.
La
idarubicina está designada para la administración a pacientes hospitalizados
bajo una supervisión médica constante. Por lo tanto, no ha sido previsto que
los pacientes puedan manejar u operar maquinaria cuando se encuentren bajo
tratamiento.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
No existe información acerca de si la idarubicina puede afectar la fertilidad
humana adversamente o causar teratogénesis, Sin embargo, en ratas (pero no
conejos) es teratogénica y embriotóxica. Las mujeres que estén en etapa
reproductora deberán ser advertidas para evitar el embarazo.
Si la
idarubicina va a ser utilizada durante el embarazo o si la paciente se embaraza
durante la terapia, la paciente deberá ser informada acerca del riesgo
potencial al feto.
Las
madres deberán ser advertidas de no amamantar a sus hijos mientras se
encuentren bajo quimioterapia con esta droga.
Dado el
potencial mutagénico de la idarubicina, la droga puede inducir daño cromosomal
en los espermatozoides humanos; por esta razón, los hombres que se encuentren
bajo tratamiento con idarubicina deberán utilizar medidas anticonceptivas.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Toxicidad hematológica y de la
médula ósea: La mielosupresión severa es la principal toxicidad aso-
ciada con la terapia con idarubicina, pero este efecto es requerido para
erradicar la clona leucémica. La leucopenia y la neutropenia (granulocitopenia)
son usualmente severas; también pueden ocurrir trombocitopenia y anemia. El
nadir en las cuentas de leucocitos y plaquetas son alcanzadas usualmente de 10
a 14 días después de la administración; sin embargo, las cuentas celulares
generalmente regresan a los niveles normales durante la tercera semana. Las
consecuencias clínicas de la toxicidad hematológica y de la médula ósea pueden
ser fiebre, infecciones, sepsis/septicemia, choque séptico, hemorragias,
hipoxia tisular, muerte. Los antibióticos intravenosos deben ser administrados
en la presencia de neutropenia febril.
Toxicidad cardiaca: La
toxicidad cardiaca inducida por antraciclinas puede manifestarse por eventos
tempranos (agudos) o tardíos (retrasados). La toxicidad cardiaca temprana de la
idarubicina principalmente consiste en taquicardia sinusal y/o anormalidades de
el ECG, por ejemplo cambios en las ondas ST-T no específicas, pero también han
sido reportadas otras taquiarritmias. Con la excepción de las disrritmias
cardiacas malignas, estos efectos son usualmente no predictivos de desarrollo
subsecuente de cardiotoxicidad retardada, son raramente de importancia clínica
y generalmente no son considerados como una indicación para la suspensión del
tratamiento con idarubicina. La toxicidad cardiaca retardada está representada
por una cardiomiopatía característica la cual clínicamente es manifestada por
síntomas o signos de disfunción ventricular/CHF (como disnea, edema pulmonar,
edema dependiente, hepatomegalia, ascitis, efusión pleural, ritmo galopante). Cualquier
factor de riesgo adicional para desarrollar toxicidad cardiaca (por ejemplo,
enfermedad cardiovascular activa o latente, radioterapia mediastinal previa,
uso previo o concomitante de otras drogas citotóxicas) pueden precipitar la
toxicidad cardiaca inducida por idarubicina. La cardiotoxicidad retardada,
principalmente se desarrolla en el curso de la terapia, y de dos a tres meses
después, pero pueden ocurrir eventos tardíos (varios meses o años después de la
terminación de la terapia). El daño cardiaco severo puede ser prevenido
manteniendo una vigilancia constante durante el curso del tratamiento. Los
efectos subyugados como la pericarditis/miocarditis también han sido
reportados.
Toxicidad gastrointestinal:
La mucositis (principalmente la estomatitis y menos frecuentemente la
esofagitis) puede ocurrir en pacientes que se encuentren recibiendo tratamiento
con idarubicina. Las manifestaciones clínicas de la mucositis incluyen dolor,
sensación de ardor, eritema, erosiones/ulceraciones, sangrado o infecciones. La
estomatitis generalmente aparece después de la administración de la droga y, si
es severa, puede progresar en unos pocos días hasta ulceraciones de la mucosa;
sin embargo, la mayoría de los pacientes se recuperan de este evento adverso en
la tercera semana de la terapia. Pueden también ocurrir náusea, vómito y
ocasionalmente diarrea y dolor abdominal. El vómito y la diarrea severos pueden
producir deshidratación. La náusea y el vómito pueden ser prevenidos o
aliviados por la administración de una terapia antiemética adecuada. La
enterocolitis severa (enterocolitis neutropénica) con perforación ha sido
reportada. El riesgo de perforación puede incrementarse con la intervención
instrumental. La posibilidad de perforación debe ser considerada en pacientes
que desarrollen dolor abdominal severo y deben tomarse medidas adecuadas para
el diagnóstico y manejo.
Efectos en el sitio de
inyección: El estriamiento eritematoso a través de la vena canalizada es
frecuente y puede preceder una flebitis local o tromboflebitis. El riesgo de
desarrollar flebitis/tromboflebitis en el sitio de inyección puede ser
minimizado siguiendo el procedimiento para administración recomendado. En el
caso de extravasación perivenosa de la droga pueden ocurrir, dolor local, celulitis
severa y necrosis del tejido.
Otras reacciones adversas:
Ocurre frecuentemente alopecia, incluyendo la interrupción del crecimiento de
la barba. Este efecto lateral es usualmente reversible, y el crecimiento de
todo el cabello ocurre de dos a tres meses después de la terminación de la
terapia. La elevación de las enzimas hepáticas y la bilirrubina se ha observado
en 20-30% de los casos. Otros efectos adversos incluyen hiperuricemia, la cual
puede ocurrir como consecuencia de un catabolismo extensivo de purinas el cual
acompaña la destrucción celular rápida inducida por la droga (síndrome de lisis
del tumor); la hidratación, la alcalinización de la orina y la administración
de alopurinol pueden ayudar a prevenir o minimizar los efectos adversos de la
hiperuricemia. También puede ocurrir enrojecimiento, comezón e
hipersensibilidad de la piel irradiada (reacción de memoria a la radiación). La
idarubicina puede impartir un color rojo a la orina por 1 a 2 días después
de la administración, y los pacientes deberán ser advertidos para que esto no
cause alarma.
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La idarubicina es un potente
mielosupresor y los regímenes de quimioterapia combinada que contengan otros
agentes con una acción similar pueden degenerar en efectos aditivos mielosupresivos.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Durante la terapia
antiproliferativa con IDAMYCIN® Inyectable se puede alterar el valor normal de
algunos parámetros, como son: recuento hematológico, alteración de las
funciones hepática y renal, cambios en el ECG.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD: La idarubicina resultó ser genotóxica en la mayoría
de las pruebas realizadas in vivo o in vitro. La idarubicina
intravenosa resultó ser tóxica para los órganos reproductores y embriotóxica y
teratogénica en ratas. No se observaron efectos notables en las madres de
recién nacidos (ratas) a las cuales se les administró idarubicina intravenosa
en los periodos peri y post-natales, en dosis de hasta 0.2 mg/kg/día. Se
desconoce si el compuesto es excretado en la leche materna. La idarubicina
intravenosa, al igual que otras antraciclinas y drogas citotóxicas fue
carcinogénica en ratas. Un estudio de seguridad local en perros demostró que la
extravasación de la droga causa necrosis del tejido.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosificación es usualmente calculada en
base al área de superficie corporal (mg/m2).
La vía de administración es intravenosa.
ANLL:
En la ANLL en adultos el programa de dosificación sugerido es de 12 mg/m2 por vía intravenosa por 3 días, en
combinación con citarabina. Otro programa de dosificación que ha sido utilizado
en la ANLL, como un solo agente y en combinación es 8 mg/m2 por vía intravenosa diariamente por 5
días.
ALL:
Como un solo agente en la ALL, la dosis sugerida en adultos es de 12 mg/m2 por vía intravenosa, diariamente por 3
días y en niños es de 10 mg/m² por vía intravenosa diariamente por 3 días.
Todos
estos programas de dosificación deben tomar en cuenta el estado hematológico
del paciente y las dosis de otras drogas citotóxicas cuando sean utilizadas en
combinación.
La
administración intravenosa de idarubicina debe ser realizada con precaución. Es
recomendable administrar la idarubicina dentro de una canalización de infusión
intravenosa (de cloruro de sodio al 0.9%) de libre flujo por un periodo de 5 a
10 minutos. Esta técnica es utilizada para minimizar el riesgo de trombosis o
extravasación perivenosa la cual puede degenerar en celulitis severa,
vesicación y necrosis del tejido. La inyección directa no es recomendable
debido al riesgo de extravasación, el cual puede ocurrir aún en la presencia de
un adecuado retorno de sangre en la aspiración de la aguja.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O
INGESTA ACCIDENTAL: Puede
esperarse que dosis muy altas de idarubicina causen toxicidad miocardial aguda
dentro de 24 horas y mielosupresión severa dentro de una o dos semanas. El
tratamiento debe ayudar a apoyar al paciente durante este periodo y debe
utilizar medidas como transfusiones sanguíneas. La falla cardiaca tardía ha
sido observada en el tratamiento con antraciclinas varios meses después de la
sobredosis. Los pacientes deben ser observados cuidadosamente y si se
desarrollan signos de falla cardiaca, deberán ser tratados de manera
convencional.
PRESENTACIÓN: Caja
con 1 frasco ámpula con liofilizado de 5 mg.
RECOMENDACIONES
SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en lugar fresco y seco.
LEYENDAS
DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance
de los niños. No se administre durante el embarazo
y lactancia. Este medicamento deberá ser administrado
únicamente por médicos especialistas en oncología
y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.
Hecho por:
PHARMACIA & UPJOHN, S. A. de C.
V.
Reg. Núm. 463M2002, S. S. A.
JEAR-114158/R2002
Ctro. de at'n Pfizer 01800-PFIZER-0 (01800-734937-0)
