Cardioxane®
Solución inyectable
(Dexrazoxano)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada
frasco ámpula con liofilizado contiene:
Clorhidrato
de dexrazoxano
equivalente a 500.0 mg
de dexrazoxano base
Excipiente,
c.b.p. 1 frasco.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Prevención de la
cardiotoxicidad inducida por antraciclinas en pacientes bajo terapia
antineoplásica.
Las
antraciclinas, agentes antineoplásicos de gran valor terapéutico, tienen entre
sus reacciones adversas la cardiotoxicidad, ésta puede manifestarse
clínicamente con grado de severidad diverso de manera inmediata, en pocos casos
durante el tratamiento; mediata, después de finalizar el tratamiento; tardía
años después de haber terminado la quimioterapia. CARDIOXANE®, dexrazoxano,
protege al corazón permitiendo al especialista: usar dosis plenas de
antraciclina en cada ciclo, sobrepasar la do-
sis máxima acumulativa establecida hasta antes del cardioprotector, proteger
al paciente que reciba radiación al tórax en tratamientos combinados de
quimioradioterapia. Así como también, la cardioprotección se ofrece a
pacientes que deban recibir un nuevo tratamiento médico con antraciclinas por
recurrencia del tumor primario o por una segunda neoplasia maligna que requiera
ser tratada con antraciclinas.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Numerosos
estudios han demostrado que la cardiotoxicidad dosis-dependiente que inducen
las antraciclinas: daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina
es debida a la sobrecarga oxidativa de los radicales libres hierro-dependientes
que actúan sobre el músculo cardiaco relativamente desprotegido.
Mecanismo de acción: El
hierro juega un papel importante en el mecanismo de la cardiotoxicidad inducida
por antraciclinas, el ion Fe3+
se liga a 3 moléculas de antraciclinas formando un complejo Fe3+- (antraciclina)3. Un poderoso oxidante,
este complejo también genera radicales superóxido libres y promueve la
formación de radicales superóxido libres de acuerdo con la reacción de Fenton.
CARDIOXANE® (ICRF-187 o
dexrazoxano) es un compuesto análogo del EDTA (ácido etilendiaminotetracético),
es hidrolizado en las células cardiacas, transformándolo en un metabolito de
anillo abierto, ICRF-198. Tanto el ICRF-187 como el ICRF-198 son compuestos
capaces de quelar iones metálicos. La captación y subsecuente hidrólisis de
ICRF-187 en el miocardio protege contra la cardiotoxicidad inducida por las
antraciclinas, durante un tratamiento antineoplásico, mediante la quelación del
Fe dentro de los dañinos complejos Fe3+-
(antraciclina) y consecuentemente impide la formación de radicales libres.
Rajagopalan, et al., corroboraron
la hipótesis de la cardioprotección del ICRF-187 (dexrazoxano). Usando como
modelo un corazón de rata perfundido, los autores demostraron que la
doxorrubicina estimula la producción cardiaca de radicales hidroxilo en
presencia de hierro (reacción de Fenton), esta formación de radicales libres es
inhibida totalmente al adicionar ICRF-187 en la solución de la perfusión. Estos
resultados confirmaron que el hierro es esencial para la formación de radicales
hidroxilo inducidos por antraciclinas y que su quelación mediante el
dexrazoxano o el producto de su hidrólisis inhibe la producción de radicales
libres y reduce la cardiotoxicidad.
La cardiotoxicidad y la acción
antitumoral de las antraciclinas están mediadas por diferentes mecanismos,
dexrazoxano no afecta la eficacia antitumoral de las antraciclinas, ni
tampoco protege al organismo contra las toxicidades no cardiacas inducidas por
antraciclinas.
Farmacocinética: Después de
la administración I.V., la cinética del dexrazoxano en el suero sigue un modelo
abierto de dos compartimentos. Los valores promedio de tiempo medio alfa (t½)
son de aproximadamente 15 minutos, los valores promedio del tiempo medio beta
(t½ß), son aproximadamente de
140 minutos. El volumen de distribución aparente es de 1.1 l/kg. La
distribución a los tejidos es rápida, apareciendo los niveles más altos del
fármaco precursor inalterado y del producto de su hidrólisis en hígado y
riñón. CARDIOXANE® no pasa al líquido cefalorraquídeo en forma significativa.
La recuperación urinaria de dexrazoxano inalterado es del
orden de 40%, la eliminación del fármaco puede reducirse en los pacientes con
baja eliminación de creatinina. No se ha observado una unión a las proteínas
séricas
significativa, menos del 2% de dexrazoxano se liga a las proteínas.
CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad
al dexrazoxano.
precauciones especiales: Dexrazoxano
solamente se debe administrar a pacientes sometidos a terapia antineoplásica
con regímenes quimioterápicos que contengan una antraciclina
(daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina e idarrubicina).
Regularmente, se deben realizar
controles hematológicos, particularmente durante los dos primeros ciclos de
terapia. La leucopenia y trombocitopenia revierten rápidamente cuando se interrumpe
la terapia.
Existen reportes de disfunción
hepática después de la dosis de dexrazoxano que excedieron en 4-5 veces la
dosis terapéutica como cardioprotector, por lo cual se recomienda realizar
controles rutinarios de la función hepática en pacientes con trastornos de
dicha función conocidos.
Puesto que la disfunción renal
puede disminuir la velocidad de eliminación de dexrazoxano, los pacientes con
disfunción renal previa deberán ser vigilados para identificar oportunamente
los signos de toxicidad hematológica.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existe información
concluyente acerca de si dexrazoxano afecta la fertilidad humana o causa
teratogénesis.
Sin embargo, datos de la
investigación experimental sugieren que dexrazoxano puede afectar el desarrollo
fetal, por lo tanto, no debe ser administrado a mujeres embarazadas ni a madres
lactantes.
No debe administrarse dexrazoxano a
personas en edad reproductiva que no estén utilizando un método contraceptivo
eficaz.
REACCIONES SECUNDARIAS Y
ADVERSAS: A las dosis recomendadas para la cardioprotección, no se
ha observado que dexrazoxano aumente la incidencia o gravedad de los signos
clínicos de la toxicidad de un régimen quimioterápico con antraciclinas, con la
excepción de una acentuación de la leucopenia y trombocitopenia no inferior a
3,000-4,000 leucocitos y a 100,000-150,000 plaquetas. No incrementa la náusea y
el vómito inducidos por las antraciclinas; dolor en el sitio de la inyección
que disminuye luego de lavar la vena con solución fisiológica, puede
presentarse coloración marrón en las uñas.
Dosis mayores de dexrazoxano (4,000 mg/m2), máxima dosis tolerada (MDT) se ha
observado leucopenia pasajera, de leve a moderada, trombocitopenia transitoria
leve, náusea, vómito, alopecia y elevación transitoria en los valores de la
función hepática.
Otras toxicidades reportadas con la MDT de dexrazoxano
fueron: malestar general, febrícula, eliminación renal de hierro y zinc
aumentada; anemia, tiempo de coagulación anormal, elevación transitoria de los
niveles de triglicéridos, de amilasa en suero y una disminución transitoria en
el nivel del calcio sérico.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO: CARDIOXANE® puede potenciar la toxicidad inducida
por quimio o radioterapia, requiriendo una vigilancia cuidadosa de los
parámetros hematológicos durante los dos primeros ciclos de tratamiento.
Dexrazoxano no debe mezclarse con ningún otro fármaco
durante la infusión. No se conocen incompatibilidades con otros medicamentos o
materiales. Sin embargo, dexrazoxano no se debe mezclar con otros fármacos
durante la infusión.
ALTERACIONES EN LOS
RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han observado con el uso
del producto.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON
EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Se ha demostrado que dexrazoxano posee actividad mutagénica. El potencial
carcinogénico de dexrazoxano no se ha investigado. Este producto no debe
administrarse durante el embarazo.
No se han evidenciado tumores secundarios después de la
terapia con dexrazoxano. Sin embargo, se ha informado que el compuesto
ICRF-159, la mezcla racémica de dexrazoxano, está asociada con el desarrollo de
tumores secundarios después de su administración por tiempo prolongado.
DOSIS Y VÍA DE
ADMINISTRACIÓN: CARDIOXANE® debe diluirse previamente a su
administración por infusión I.V. corta. La infusión I.V. se realizará media
hora antes de administrar la antraciclina. El tiempo para pasar el dexrazoxano
en la infusión I.V. será entre 15-30 minutos. Véase Indicaciones para la
preparación del producto e Indicaciones para la aplicación.
La dosis recomendada debe calcularse con base en la
siguiente tabla. La dosis máxima recomendada no debe exceder a 1,000 mg/m2 de dexrazoxano.
|
|
Dosis mg/m2
|
|
Antraciclina
|
Antraciclina
|
Dexrazoxano
|
|
Doxorrubicina
|
50-60
|
1,000
|
|
Daunorrubicina
|
50-60
|
1,000
|
|
Epirrubicina
|
75-90
|
750
|
|
|
100-160
|
1,000
|
|
Idarrubicina
|
12
|
250
|
|
|
20
|
400
|
Es recomendable iniciar con CARDIOXANE® desde la primera
dosis de antraciclina, repitiendo su administración antes de cada ciclo de
quimioterapia.
Indicaciones para la preparación del producto: El
proceso de preparación consta de dos fases, reconstitución y dilución. Para
reconstituir el contenido de cada frasco ámpula, agréguense 25 ml de agua
estéril para inyección. El contenido del frasco ámpula se disolverá en pocos
minutos con agitación lenta. La solución resultante tiene un pH de
aproximadamente 1.6, por lo cual requiere de una solución amortiguadora que
eleve el pH y evite el riesgo de flebitis.
Una vez reconstituidos los frascos
necesarios de CARDIOXANE®, de acuerdo con la dosis a administrar, su
contenido debe diluirse en 400-500 ml de solución Ringer lactato, o solución
de lactato de sodio 0.16 M, USP. Con esto se logra un pH de 3.5 y 4.7, respectivamente.
Se ha informado sobre reacciones
en la piel tras el contacto con dexrazoxano. Se deben tomar precauciones en la
manipulación y preparación del polvo y la solución. Si el polvo o la solución
de dexrazoxano entrara en contacto con la piel o las mucosas, lavar
inmediatamente con agua el área afectada.
La solución reconstituida se
conserva durante 4 horas en refrigeración entre 2 y 8°C. No congelar.
Si quedara un excedente de
solución en el frasco luego de haber administrado la dosis indicada, deberá
desecharse, no guardar para futura aplicación.
Indicaciones para la
aplicación: CARDIOXANE® una vez reconstituido con 25 ml de agua inyectable
y diluido en 400-500 ml de solución Ringer lactato o solución de lactato de
sodio 0.16 M USP, se administra por infusión I.V. corta. La infusión de
CARDIOXANE® se realizará media hora antes de administrar la antraciclina. El
tiempo para pasar la solución del dexrazoxano por infusión I.V. será entre
15-30 minutos.
Vigilar si el paciente refiere
sensación de ardor y picazón en el área de la aplicación o cualquier otro signo
indicativo de infiltración perivenosa; en tal caso, suspender de inmediato la
infusión y reiniciar en otra vena.
Posterior a la infusión de
CARDIOXANE® debe lavarse la vena durante 10-15 minutos con solución
fisiológica. Una vez concluido el lavado de la vena se puede iniciar la
administración de la antraciclina.
Antes de preparar y administrar
este producto, consúltese instructivo dentro de la caja de CARDIOXANE®.
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los signos y
síntomas de sobredosis probablemente consisten en leucopenia, trombocitopenia,
náusea, vómito, diarrea, reacciones cutáneas y alopecia. No existe ningún
antídoto específico y el tratamiento debe ser sintomático.
PRESENTACIÓN:
Caja con 1 frasco ámpula con 500 mg.
RECOMENDACIONES
SOBRE ALMACENAMIENTO: Almacenar el producto liofilizado en su envase
original en lugar fresco y seco. Proteger de la luz y calor directos, así como
de la humedad.
CARDIOXANE® no contiene
conservadores ni preservativos, por lo que se debe administrar dentro de las 4
horas posteriores a la reconstitución.
Antes de administrarse, dilúyase
previamente en 25 ml de agua inyectable. Hecha la mezcla, el producto se conserva
6 horas en refrigeración entre 2 y 8ºC. No se congele. Cualquier cantidad de
solución no utilizada debe desecharse.
LEYENDAS
DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere
receta médica. No se deje al alcance
de los niños. Este medicamento debe ser administrado únicamente por médicos
especialistas en oncología
y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.
No se use en el embarazo y la lactancia. Consérvese
en lugar fresco y seco. Léase instructivo anexo.
Hecho en Bélgica por:
Thissen Laboratoires
Para:
Chiron, B.V., Holanda
Acondicionado y distribuido en México por:
ASOFARMA DE MÉXICO, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 057M99, S. S. A. IV
FEAR-402158/RM2001
