Josken*
Tabletas
(Simvastatina)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada TABLETA contiene:
Simvastatina 10
y 20 mg
Excipiente, c.b.p. 1 tableta.
INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: Tratamiento de la hipercolesterolemia primaria e
hipertrigliceridemia tipos I, II, III y IV. Como coadyuvante en la prevención
de las cardiopatías isquémicas: angina de pecho, angina de pecho inestable e
infarto del miocardio. Reducir el riesgo de accidentes cerebrovasculares y los
ataques isquémicos transitorios.
En los pacientes con cardiopatía
coronaria, simvastatina está indicada para reducir el riesgo de muerte, muerte
de causa coronaria y de infarto del miocardio no mortal, accidente
cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios, necesitar operaciones de
revascularización miocárdica (angioplastias o injertos coronarios), progreso de
la aterosclerosis coronaria, incluido el desarrollo de nuevas lesiones y de
oclusiones totales.
En casos de hipercolesterolemia
primaria, incluyendo la familiar heterocigótica tipo IIa de Fredrickson y la
hiperlipidemia combinada o mixta tipo IIb de Fredrickson, cuando la respuesta a
la dieta y a otras medidas no farmacológicas resultaron insuficientes. JOSKEN*
está indicado para reducir las cifras de colesterol total elevado, de la LDL,
los triglicéridos y las apolipoproteínas B, así como para elevar las cifras de
HDL, disminuyendo las fracciones LDL/HDL y colesterol total/HDL.
También está indicado JOSKEN* en el
tratamiento de la hipertrigliceridemia o hiperlipidemia tipo IV de Fredrickson,
en la hiperlipidemia tipo III de Fredrickson o disbetalipoproteinemia primaria,
así como en el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia familiar
homocigótica, complementando la dieta y otras medidas no farmacológicas.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Absorción: Simvastatina es
una lactona inactiva que se absorbe en el tracto gastrointestinal,
transformándose rápidamente por hidrólisis en el metabolito activo ß-hidroxiácido
correspondiente, el cual es un potente inhibidor de la reductasa de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A (HMG-CoA), enzima que cataliza el primer paso en la biosíntesis de
colesterol, así como en otros metabolitos activos e inactivos. Sufre un amplio
metabolismo de primer paso en el hígado, su principal sitio de acción.
Distribución:
Tanto la simvastatina como su principal metabolito activo, se unen en 95% a las
proteínas plasmáticas.
Se ha
calculado que la disponibilidad del metabolito activo principal en la
circulación sistémica es menor del 5% de la dosis oral administrada, debido
principalmente a su amplio metabolismo en el hígado.
Al estudiar la proporcionalidad de
diferentes concentraciones de simvastatina, comprendidas entre 5 y 120 mg
administrados por vía oral, se observó que al aumentar la dosis no hubo
desviaciones importantes de la relación lineal de las áreas bajo la curva.
Tampoco se observaron diferencias en las concentraciones plasmáticas cuando la
simvastatina se administró en ayunas o inmediatamente antes de una comida de
prueba. La administración
de dosis múltiples tampoco evidenció acumulación del medicamento.
La concentración plasmática máxima
se obtuvo entre 1.3 a 2.4 horas después de la administración oral del
medicamento. En pacientes con insuficiencia renal importante, con una
depuración de creatinina inferior a 30 ml/minuto, las concentraciones
plasmáticas del metabolito principal activo después de una sola dosis oral de
simvastatina, fueron aproximadamente el doble de las observadas en los
voluntarios sanos.
Eliminación: Al administrar
100 mg de simvastatina marcada con C14,
se recuperó 13% de la radiactividad en la orina y 60% en las heces, cantidad
esta última que representa la suma del medicamento absorbido, y posteriormente,
excretado con la bilis y el medicamento no absorbido. Menos del 0.5% de la
dosis administrada se recuperó en la orina en forma de metabolito principal
activo.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula, enfermedad
hepática o aumento persistente e inexplicable de las cifras de transaminasas
séricas. Embarazo y lactancia.
PRECAUCIONES
GENERALES:
Miopatías: Al igual que
otros inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA, simvastatina puede provocar en
ocasiones miopatía con dolor y/o debilidad muscular
asociados a un incremento importante de la creatinfosfocinasa (CPK), más de
diez veces arriba del límite superior normal. Rara vez se ha observado la
aparición de rabdiomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a
mioglobinuria.
La incidencia y gravedad de la
miopatía se incrementan cuando simvastatina se asocia con otros medicamentos
que también pueden ocasionar una miopatía, como es el caso del gemfibrozilo y
otros fibratos, así como altas dosis de ácido nicotínico.
Debido a que simvastatina, al igual
que otros inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA, se metaboliza por la
isoforma 3A4 del citocromo P-450, los fármacos que inhiben fuertemente esta vía
metabólica, pueden incrementar de forma importante los niveles plasmáticos del
metabolito activo principalmente, incrementando también el riesgo de miopatía.
Entre estos medicamentos
se encuentran la ciclosporina, itraconazol y ketoconazol; antibióticos
macrólidos como la eritromicina y claritromicina, inhibidores de la proteasa
del VIH y algún antidepresivo como la nefazodona.
Como medida general para reducir el riesgo de miopatía, los
pacientes deben ser informados del riesgo que corren e indicarles que deben
comunicarse de inmediato con el médico, en caso de presentar dolor, debilidad
muscular o hiperestesia inexplicables, y si estos pacientes presentan niveles
de CPK por arriba de 10 veces el límite superior normal, el diagnóstico de
miopatía es muy probable, debiéndose suspender de inmediato la administración
de simvastatina, con lo que en muchos casos ha sido suficiente para resolver el
cuadro clínico y analítico.
En los pacientes que presentaron rabdomiólisis, pudo
comprobarse que tenían antecedentes de insuficiencia renal secundaria a
diabetes de larga duración, por lo que en estos pacientes es necesario ajustar
la dosis.
Por otra parte, días antes de una cirugía mayor, debe
suspenderse el tratamiento.
Si se considera necesario combinar la simvastatina con algún
medicamento que se sabe tiene interacción con ella, deberán valorarse los
beneficios y riesgos potenciales, vigilando estrechamente al paciente ante
cualquier signo o síntoma de dolor y/o debilidad muscular o hiperestesia,
especialmente durante los primeros meses de tratamiento o si se cambian las
dosis de alguno de los medicamentos.
Debe evitarse la combinación de simvastatina con fibratos y
ácido nicotínico.
En los pacientes que toman simultáneamente ciclosporina,
fibratos o ácido nicotínico, la dosis de simvastatina no debe rebasar los 10 mg
al día, ya que dosis mayores incrementan el riesgo de miopatía.
El uso concomitante con medicamentos que inhiben fuertemente
el citocromo P-450 debe evitarse.
Hepatopatía: Algunos pacientes que participaron en
estudios clínicos controlados con simvastatina, presentaron incrementos
importantes y sostenidos de las transaminasas séricas, que generalmente
regresaron a sus valores normales después de suspender el tratamiento, sin que
se acompañara este aumento de transaminasas de ictericia ni de otros síntomas o
signos. Las pruebas de funcionamiento hepático antes del tratamiento con
simvastatina eran anormales y/o los pacientes eran consumidores de grandes
cantidades de alcohol.
Es recomendable hacer pruebas de funcionamiento hepático a
todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento y cada seis meses, durante
el primer año o al año, después de un ajuste de la dosis. Si los pacientes
llegan a tomar dosis de 80 mg diarios, hay que hacer los estudios al tercer mes
de tomar dicha dosis. Si se observa aumento en las cifras de transaminasas
séricas, hay que repetir los estudios al poco tiempo y más frecuentemente que
lo indicado. Si siguen aumentando las transaminasas y alcanzan el triple del
límite superior normal o se mantienen altas de forma persistente, debe
suspenderse la administración de simvastatina.
Simvastatina debe usarse con precaución en pacientes con
antecedentes de enfermedad hepática y/o que consumen importantes cantidades de
alcohol.
En pacientes de edad avanzada, no se ha observado un aumento
de la frecuencia de las reacciones adversas clínicas o analíticas.
Debido a que no se ha determinado su eficacia ni seguridad
en niños, no se recomienda en ellos su uso.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE
EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: JOSKEN* está contraindicado en el
embarazo, debido a que los inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA disminuyen
la biosíntesis del colesterol y de otras sustancias, esenciales para el
desarrollo fetal.
Si mientras está tomando simvastatina, alguna pacientes se
embaraza, debe suspenderse de inmediato la administración del medicamento,
informando a la paciente sobre el potencial peligro para el feto. Aunque la
seguridad de simvastatina no ha sido bien establecida en mujeres embarazadas,
existen algunos reportes de anomalías congénitas en recién nacidos de madres
tratadas con el medicamento.
Debido a que no se sabe si la simvastatina o sus metabolitos
son excretados con la leche materna, las madres que están recibiendo
simvastatina deben suspender la lactancia.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En general, simvastatina es bien tolerada y
la mayor parte de los efectos secundarios reportados, han sido leves y
pasajeros. En estudios clínicos controlados, menos del 2% de los pacientes
tuvieron que suspender el tratamiento. Los efectos secundarios que se
observaron con una frecuencia de 1% o mayor fueron flatulencia, dolor abdominal
y estreñimiento, y los observados entre 0.5 y 0.9% de los pacientes fueron
cefaleas y astenia. La miopatía se observó en raros casos.
Los efectos secundarios reportados
más frecuentemen-
te en la fase de poslanzamiento al mercado han sido, náuseas, diarrea,
dispepsia, prurito, erupción cutánea, alopecia, mareo, mialgia, calambres
musculares, pan-
creatitis, parestesias, neuropatía periférica, anemia y vómitos.
Se han presentado casos raros de
rabdomiólisis y de
hepatitis con ictericia. También se han observado raros casos de aparente
hipersensibilidad con edema angio-
neurótico, síndrome semejante al lupus, vasculitis, polimialgia reumática,
artritis, artralgia, eosinofilia, trombocitopenia, aumento de la velocidad de
sedimentación globular, fotosensibilidad, urticaria, fiebre, disnea y malestar
general.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El
gemfibrozilo y otros fibratos, así como el ácido nicotínico en altas dosis,
incrementan el riesgo de miopatía.
Debido a
que la simvastatina es un sustrato para la
isoforma 3A4 del citocromo P-450, durante el tratamiento con simvastatina, los
inhibidores potentes de la cita-
da isoforma, pueden aumentar el riesgo de miopatía, al incrementar los niveles
plasmáticos del principal metabolito activo. Estos medicamentos inhibidores son
la ciclosporina, ketoconazol e itraconazol, eritromicina y claritromicina, los
inhibidores de la proteasa del VIH
y la nefazodona.
El jugo
de toronja también inhibe a la mencionada isoforma del citocromo P-450 y si
bien el consumo de un vaso diario de 250 ml incrementa apenas en 13% la
actividad plasmática del metabolito principal, cantidades superiores al litro
diario, pueden aumentar mucho la actividad plasmática e incrementa los efectos
secundarios, por lo que deberá evitarse su consumo.
En
algunos estudios clínicos controlados se ha evidenciado que dosis de 20 a 40 mg
de simvastatina han potenciado ligeramente el efecto de los anticoagulantes
cumarínicos, de ahí que en pacientes que estén tomando anticoagulantes
cumarínicos, deba determinarse el tiempo de protrombina antes de iniciar la
administración de simvastatina, y periódicamente durante los primeros meses de
tratamiento, para detectar oportunamente cualquier alargamiento del tiempo de
protrombina.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
En raras ocasiones, se han observado algunos aumentos importantes y
persistentes de las transaminasas séricas, así como de la fosfatasa alcalina y
de la g-glutamil-transpeptidasa,
anormalidades estas que habitualmente han sido sin repercusión clínica y
pasajeras.
También
se han podido observar aumentos en la creatinfosfocinasa (CPK) por desnutrición
de fibras musculares esqueléticas.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Las dosis
máximas de simvastatina toleradas por ratas y conejos, no produjeron
malformación fetal alguna, ni tuvieron efecto sobre la función reproductora, la
fertilidad, ni el desarrollo neonatal. No obstante, algunos inhibidores de la
reductasa de la HGM-CoA relacionadas con la sim-
vastatina así como su principal metabolito activo, han provocado en el feto
malformaciones esqueléticas, al parecer, por disminución de la disponibilidad
de ácido me-
valónico (sintetizado a partir de la HGM-CoA), para el feto en desarrollo.
No se ha
apreciado citotoxicidad de la simvastatina ni de su metabolito activo en
pruebas de toxicidad genética como la mutagénesis microbiana y en células de
mamífero, rompimiento del ADN de un solo filamento ni aberraciones
cromosómicas.
En
ratones que recibieron dosis de 1 a 25 mg/kg/día no se encontró tumor alguno en
ningún tejido.
En ratas
hembras que recibieron 25 mg/kg/día de simvastatina (dosis 16 veces mayor que
la máxima recomendada en el hombre) se pudo apreciar un aumento,
estadísticamente significativo, en la frecuencia de adenomas tiroideos
foliculares, no observándose nada similar en ratas machos ni en hembras que
recibieron dosis menores de hasta 5 mg/kg/día.
En un estudio
de carcinogenicidad realizado durante 73 semanas en ratones que recibieron
hasta 400 mg/kg/día (250 veces la dosificación máxima recomendada para un ser
humano de 50 kg de peso), pudo observarse un incremento en la frecuencia de
adenomas y carcinomas hepatocelulares, adenomas pulmonares y adenomas de las
glándulas lacrimales de Harder.
Con base
en los diferentes estudios realizados, ha podido determinarse que una dosis de
25 mg/kg/día, 16 veces mayor que la recomendada en humanos, está exenta de efectos
carcinogénicos.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Como premisa general, antes de iniciar el
tratamiento con JOSKEN*, el paciente debe seguir una dieta estándar para
reducir
el colesterol, misma que deberá continuarse durante
todo el tratamiento.
Los pacientes
con cardiopatía coronaria deben iniciar el tratamiento con 20 mg diarios de
JOSKEN* en una sola dosis por la noche, y en caso necesario, ajustar la dosis a
intervalos de cuatro semanas, hasta alcanzar el máximo de 80 mg, suministrados
por la noche en una sola toma. Concentraciones de LDL menores a 75 mg/dl (1.94
mmol/l) o de colesterol total inferiores a 140 mg/dl (3.6 mmol/l), recomiendan
bajar la dosis de simvastatina.
En
pacientes con hiperlipidemia, la dosis inicial recomendada es de 10 mg diarios,
en una sola dosis por la noche.
En la
hipercolesterolemia familiar homocigótica, la dosis recomendada es de 40 mg,
administrados por la noche, o bien 80 mg diarios divididos en tres dosis de 20,
20 y 40 mg, debiendo utilizarse la simvastatina en estos pacientes como
complemento de otros tratamientos reductores de lípidos.
JOSKEN*
puede asociarse con medicamentos secuestradores de ácidos biliares. Los
pacientes que son tratados concomitantemente con ciclosporina, fibratos o ácido
nicotínico, deberán recibir como dosis máxima de simvastatina, 10 mg diarios.
Aunque
JOSKEN* no se elimina por vía renal de forma importante y no es necesario
ajustar su dosificación en pacientes con insuficiencia renal moderada; en los
que presentan una insuficiencia renal importante con depuración de creatinina
menor a 30 ml/minuto, dosis mayores a 10 mg diarios no son recomendadas.
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Han sido
comunicados algunos casos de sobredosificación que cursaron sin síntomas
particulares y que se recuperaron sin secuelas. La dosis máxima ingerida ha
sido de 450 mg, sin que exista un tratamiento específico, debiendo aplicarse
medidas generales. A la fecha, no se sabe si la simvastatina y sus metabolitos,
en el hombre, son dializables.
PRESENTACIÓN:
Caja con 14 tabletas de 10
y 20 mg.
Caja con 30 tabletas de 10
y 20 mg.
RECOMENDACIONES
SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de
30ºC y en lugar seco.
LEYENDAS
DE PROTECCIÓN:
No se deje al alcance
de los niños.
No se use en el embarazo ni en la lactancia.
Su venta requiere receta médica.
LABORATORIOS KENDRICK, S. A.
Reg. Núm. 470M2002, S. S. A. IV
JEAR-302916/RM2002
